Синтез модифицированных природных хлорофиллов и изучение их свойств для бинарных методов терапии в онкологии

Синтез модифицированных природных хлорофиллов и изучение их свойств для бинарных методов терапии в онкологии

Автор: Грин, Михаил Александрович

Шифр специальности: 02.00.10

Научная степень: Докторская

Год защиты: 2010

Место защиты: Москва

Количество страниц: 264 с. ил.

Артикул: 4945932

Автор: Грин, Михаил Александрович

Стоимость: 250 руб.

Синтез модифицированных природных хлорофиллов и изучение их свойств для бинарных методов терапии в онкологии  Синтез модифицированных природных хлорофиллов и изучение их свойств для бинарных методов терапии в онкологии 

ВВЕДЕНИЕ.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1. Основные требования, предъявляемые к фотосенсибилизаторам
1.1. Интенсивное поглощение в дальней красной и ближней инфракрасной областях спектра
1.2. Амфифильность ФС и высокая растворимость в полярных
растворителях и воде
1.3. Высокий квантовый выход синглетного кислорода и других реакциониоспособных форм кислорода
1.4. Высокая селективность накопления ФС в опухоли.
1.5. Низкая темновая токсичность.
1.6. Быстрое выведение ФС из организма.
2. Хлорофилл а и его производные
2.1. Хлорофиллид а и его производные.
2.2. Феофорбид и его производные.
2.2.1. Алломеризация циклопентанонового фрагмента
2.2.2. Нуклеофильное раскрытие экзоцикла Е.
2.3. Пирофеофорбид и его производные.
2.4. Бифункциональные агенты для диагностики и фотодинамической терапии опухолей на основе НРРН.
2.5. Вердинохлорины новый класс ИКфотосенсибилизаторов в ряду хлорофилла а
2.6. Новые хлорины с конденсированными хиноксалииовым и бензимидазольным.циклами
2.7. Пути модификации винильной группы пирофеофорбида а
2.8. Пурпурин и циклические имиды.
2.8.1. Восстановление ангидридного цикла.
2.8.2. Синтез хлоринов с циклоимидным фрагментом.
2.8.3. Фторсодержащие пурпуринимиды и их биологическая активность
2.8.4. Пурпуринимиды, содержащие ковалентно связанные остатки сахаров.
2.8.5. Конъюгаты пурпуринимидов с фуллеренами
2.8.6.УГидроксипурпуринимиды и их производные.
2.9. Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда для ФДТ рака.
3. Природные бактериохлорины и их химические модификации
3.1. Амфифильные и водорастворимые производные бактериохлорофилла а.
3.2. Производные бакгериопирофеофорбида а, содержащие различные заместители в пирроле А.
3.3. Бактериопургурин ключевое соединение в синтезе новых ФС бактериохлоринового ряда
3.4. Циклические имиды в ряду бактериохлорофилла а.
3.5. Структурнофункциональные исследования производных бактериохлорофилла а
3.6. Бактериопурпуринимиды с фторсодержащими заместителями и их
биологическая активность.
Заключение.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
1. Синтез, изучение свойств циклических имидов в ряду Хл а и Бхл а и создание на их основе новых высокоэффективных ФС.
1.1. Новые Уаминопурпуринимиды в ряду хлорофилла а.
1.2. УАминоциклоимиды в ряду бактериохлорофилла а
1.3. Катионные бактериопурпуринимиды и их свойства
1.4. Борсодержащие конъюгаты на основе Уаминобактериопурлуринимида
1.5. УГидроксициклоимиды в ряду бактериохлорофилла а.
1.5.1. Синтез и свойства Угидрокси и Уалкоксибактериопурпуринимидов.
1.5.2. Метиловый эфир Оэтилоксима Уэтоксибактериопурпуринимида и фотодинамическая терапия с его использованием
1.5.3. Разработка наноструктурированных инъекционных форм метилового эфира Оэтилоксима Лгэтоксибакгериопурпуринимида
1.6. Бактериохлорины, модифицированные по пиррольному кольцу А
1.6.1. Синтез винилыюго аналога бактериопурпурина.
1.6.2. Амфифильные производные бактериохлоринов.
2. Конъюгаты производных природных хлорофиллов с молекулами других классов
2.1. Реакция 1,3диполярного циклоприсоединения в синтезе конъюгатов на основе хлоринов и бактериохлоринов
2.1.1. Синтез гликоконъюгатов в ряду хлорофилла а.
2.1.2. i i в синтезе гликоконъюгатов на основе бактериопургтурииимидов
2.1.3. 1,3Диполярное циклоприсоединение в синтезе борсодержащих конъюгатов.
2.2. Кроссметатезис олефииов в синтезе гликоконъюгатов на основе хлорофилла а
2.3. Реакция Соногаширьт в синтезе борсодержащих конъюгатов на основе природных хлоринов
2.4. Синтез борсодержащих конъюгатов с использованием реакции нуклеофильного замещения в оксонисвых производных бисдикарболлид
кобальта.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Более устойчивыми являются его различные производные, которые получают путем химических модификаций пигмента, не затрагивающих тгэлектронную систему макроцикла, ответственную за оптические свойства. Модификация винильной группы в пирроле А, трансформация экзоциклического фрагмента Е, введение металла в макроцикл позволили повысить стабильность и фото динамическую активность производных хлорофилла а. Структурные особенности производных хлорофилла а позволяют разделить их на две основные группы. Первая включает в себя производные, содержащие экзоциклический фрагмент так называемые форбиновые производные . Настоящий литературный обзор обобщает сведения по основным направлениям химической модификации хлорофилла а и созданию на его основе новых высокоэффективных ФС второго поколения для ФДТ и флуоресцентной диагностики злокачественных новообразований. Хлорофиллид а 2 получают путем химического или ферментативного гидролиза фитилнропионатного остатка в пирроле V Хл а 1 Схема 1. Кислотный гидролиз с использованием НС1 может приводить не только к отщеплению фитола, но и к удалению атома из молекулы Хл а с образованием феофорбида 4 , . Выдерживание Хл а в холодном растворе щелочи приводит к отщеплению фитольного остатка с сохранением иона 2 в макроцикле. Однако побочными реакциями являются гидролиз СОгМе до карбоксигруппы с образованием хлорофиллина и раскрытие экзоцикла с образованием тринатриевой соли хлорина е6 . Схема 1. Гидролиз фитилнропионатного остатка хлорофилла а. Ферментативный гидролиз фитилпропиоиатиого остатка Хл а проводят с использованием фермента хлорофиллазы . Инкубирование Хл а с хлорофиллазой в водном ацетоне при С приводит в течение мин к образованию хлорофиллида с выходом . Этерификация хлорофиллида, а также химическая или ферментативная переэтерификация Хл а различными аминокислотами, пептидами и белками значительно повышает гидрофильность пигмента. Использование в качестве катализатора переэгерификации фермента хлорофиллазы позволяет в мягких условиях получать сложные эфиры исходя из Хл а. Инкубирование в присутствии хлорофиллазы Хл й 1 с метиловым эфиром серина приводит к образованию сложного эфира хлорофиллидсерин с выходом Схема 2 . Фотосаном . В экспериментах i viv водорастворимый хлорофиллидсерин удалялся из нормальной ткани за часа и преимущественно накапливался в опухоли, обладая низкой кожной токсичностью. Данный ФС проявил высокую фотодинамическую активность на меланоме 2 у мышей . ХлФд
Схема 2. Переэтерификация сложноэфирной группы в хлорофилле а. Феофорбид а Фб а 4 является безметальным аналогом хлорофиллида а, легко получаемым из Хл а кислотным гидролизом фитилпропионатного остатка и одновременным деметаллиропаиием. Его коэффициент экстинкции при 0 нм составляет лишь от экстинкции Хл а, однако Фб а имеет более высокую фотостабильность, а квантовый выход синглетного кислорода составляет 0. Структура Фб а представляет широкие возможности для химической модификации этого соединения. Прежде всего, отличительной особенностью Фб а является наличие дополнительного циклопентанонового фрагмента, который склонен к енолизации , декарбоксиметилированию , нуклеофильной атаке и к быстрому и необратимому окислению в ангидридный цикл в присутствии кислорода воздуха так называемый процесс алломеризации , Схема 3. Схема 3. Возможные превращения экзоцикла Е. Превращение пентанонового кольца в ангидридный цикл, включающее окисление атома углерода С2 в экзоцикле кислородом воздуха в спиртовых растворах . Хл а, наблюдалось еще в начале XX века основоположником химии хлорофилла, лауреатом Нобелевской премии Р. Вилыитеттером . Именно он ввел термин алломеризация для описания вышеназванного процесса автоокисления, который катализируется основаниями . В настоящее время установлено, что механизм алломеризации включает образование гидропероксида , который превращается в нестабильный хлорин , а затем в пурпурин Схема 4. А Ыи В МиН С Ог воздуха, КОН Э Н Е упаривание 1 СНгЕггО Схема 4. Реакции феофорбида а по циклопентаноновому фрагменту.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.195, запросов: 121