Молекулярное моделирование строения и функционирования метаботропных глутаматных рецепторов и компьютерный дизайн их потенциальных лигандов

Молекулярное моделирование строения и функционирования метаботропных глутаматных рецепторов и компьютерный дизайн их потенциальных лигандов

Автор: Беленикин, Максим Сергеевич

Шифр специальности: 02.00.03

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2004

Место защиты: Москва

Количество страниц: 230 с. ил.

Артикул: 2620332

Автор: Беленикин, Максим Сергеевич

Стоимость: 250 руб.

Молекулярное моделирование строения и функционирования метаботропных глутаматных рецепторов и компьютерный дизайн их потенциальных лигандов  Молекулярное моделирование строения и функционирования метаботропных глутаматных рецепторов и компьютерный дизайн их потенциальных лигандов 

Введение.
Глава 1. Литературный обзор
1.1. Сигнальная система.
1.2. Белок сопряженные рецепторы
1.3. Классификация глутаматных рецепторов.И
1.4. Семейство метаботропных глутаматных рецепторов
1.5. Пространственное строение I рецепторов
1.6. Лиганды I рецепторов.
1.6.1. Агонисты I группы I рецепторов
1.6.2. Агонисты II группы I рецепторов.
1.6.3. Агонисты III группы I рецепторов
1.6.4. Антагонисты I рецепторов
1.6.5. Неконкурентные антагониста и аллостеричсские модуляторы
1.7. Модели активации и функционирования I рецепторов.
1.8. Распознавание и связывание лигандов I рецепторами
1.9. Агонистнезависимая активность I рецепторов
1 Модуляция I рецепторов катионами кальция
1 Димеризация и гликозилирование I рецепторов и их роль в активации I рецепторов
1 Передача сигналов I рецепторами.
. Области, участвующие в сопряжении с белками и их активации.
. Влияние сплайсингварианта СКД на передачу сигнала
. Передача сигнала I рецепторами не через белки
. Взаимодействие I рецепторов с и белками.
. Фосфорилирование и его влияние на функционирование I рецепторов, участие РКС в процессе дссснситизации I рецепторов
1 Заключение.
Глава 2. Моделирование пространственной структуры I рецепторов.
2.1. Теоретическое введение
2.1.1. Методы моделирования пространственных структур белков
2.1.2. Построение выравнивания аминокислотных последовательностей .
2.2. Моделирование строения аминоконцевых доменов I рецепторов и их
лигандсвязывакмцих центров.
2.3. Построение структуры димера ЛКД пЮ1и1 рецептора
2.4. Обсуждение взаимного положения двух мономеров ЛКД в
экспериментально определенной структуре димера пЮ1и1 рецептора
2.5. Расчет варианта пространственной укладки и моделирование структуры
доменов, богатых цистеиновыми остатками
2.6. Моделирование пространственной структуры трансмембранного домена
ши1 рецептора
2.7. Моделирование пространственных структур Сконцевых доменов.
2.8. Построение полной структурной модели димера пЮЫ рецептора
Глава 3. Сравнительный анализ структурных особенностей лигандов и построение их фармакофорных моделей
3.1. Особенности строения лигандов
3.2. Построение фармакофорных моделей.
3.2.1. Сравнение агонистов лпКЯи рецепторов внутри групп.
3.2.2. Сравнение агонистов для различных групп тС1и рецепторов.
3.2.3. Сравнение антагонистов шС1и рецепторов внутри групп.
3.3. Влияние вариации структур лигандов на их активность
3.4. Анализ конформаций молекулы глутаминовой кислоты.
3.5. Применимость сравнительного анализа строения лигандов
Глава 4. Сравнительный анализ строения лиганлсвязывающих центров
4.1. Общие закономерности строения ЛСЦ пКЛи рецепторов
4.2. Особенности взаимодействия лигандов с гтКПи рецепторами
4.3. Качественное объяснение селективности лигандов на основании строения
ЛСЦ ши рецепторов
4.4. Оценка взаимодействия лигандов с рецепторами
4.5. Количественный расчет и сравнение селективности лигандов
4.6. Объяснение модуляторного эффекта коагонистичсского действия ионов
кальция и других ионов металлов.
4.7. Сравнительный анализ ЛСЦ ТМД ти рецепторов
Глава 5. Изучение белоклигандных взаимодействий, молекулярный докинг лигандов
5.1. Введение
5.2. Молекулярный докинг лигандов
5.2.1. Докинг лигандов с применением автоматического подхода.
5.2.2. Молекулярный докинг лигандов с применением ручного подхода
5.3. Оценочные функции.
5.4. Подходы к направленному v конструированию лигандов
5.5. Применимость молекулярного докинга лигандов.
Глава 6. Автоматический докинг баз данных органических структур.
6.1. Введение
6.2. Подготовка данных и проведение расчетов.
6.3. Распознавание активных лигандов и обогащение баз данных.
6.4. Использование структурных генераторов для создания баз данных.
6.5. Расположение лигандов в междольной полости рецепторов
6.6. Эффективность виртуального скрининга в случае рецепторов.
Глава 7. Молекулярный докинг потенциальных лигандов рецепторов.
7.1. Направленная модификация известных лигандов.
7.2. Направленная модификация селективного антагониста
7.3. Производные триангуланов
7.4. Производные бицикло3.3.1нопанов и бицикло2.2.1гептанов
7.5. Структурные модификации для увеличения селективности лигандов
7.6. Выводы о возможных вариациях структур лигандов
Глава 8. Молекулярнодинамические расчеты.
8.1. Теоретическое введение
8.2. Оценка свободных энергий связывания для лигандрецепторных комплексов
8.3. Расчеты положения антагонистов в ЛСЦ рецепторов
8.4. МД расчеты процессов схлопывания АКД рецептора
8.5. Сравнение схем расчета дальнего электростатического взаимодействия при
МД моделировании процессов схлопывания АКД рецептора
8.6. Влияние лиганда на динамическое поведение АКД на начальных стадиях его
открытия и закрытия.
8.7. МД моделирование поведения димера АКД рецептора.
8.8. Направленная молекулярная динамика
8.9. МД расчеты лигандрецепторных комплексов при ограниченном размере
моделируемых областей для сравнительного анализа поведения лигандов в ЛСЦ разных подтипов рецепторов.
8 МД расчеты фрагмента липидного бислоя и димера ТМД в нем.
Глава 9. Модель функционирования рецепторов
9.1. Описание модели.
9.2. Влияние меж и внутридоменных взаимодействий на эффективность передачи сигнала и функционирование рецепторов модель для
объяснения различий в эффективности и селективности лигандов
Глава . Исследование качества экспериментально определенных структур и
построенных моделей.
Глава . Расчетная часть.
.1. Используемое в работе программное обеспечение
.2. Использованные вычислительные ресурсы и затраты компьютерного времени.
.3. Типичные ошибки при проведении молекулярного моделирования
Заключение.
Выводы.
Список литературы


Удаление участка , обозначен символом X приводит к увеличению числа различных сплайсингвариангов. Специфические области синие прямоугольники СКД длинных изоформ рецепторов I группы взаимодействуют с гомерными белками , и для этого взаимодействия важен участок XX а. Предполагаемые сайты фосфорилирования в СКД а. Туг, зеленые треугольники участвуют в десенситизации см. Рис. Общая схема строения и структурные особенности тС1и рецепторов на примере тНи1а рецептора. Описание обозначений см. В году была обнаружена значительная гомология при низкой идентичности а. АКД тС1и1 рецептора и двумя членами семейства бактериальных периплазматических белков БПБ ЬВР и ЫУВР, представителями класса белков, участвующих в транспорте в бактериальные клетки аминокислот, катионов металлов и сахаров . Кристаллографические исследования показали участие двух а. ТЫ в ЬВР и ЫУВР в связывании ааминокислотной части субстратов и было предположено, что они вовлечены и в связывание с глутаматом . В тОи гомологичными им а. Бег и ТЬг 8, а в работах экспериментально было подтверждено их участие в связывании С1и в пЮ1и1 рецепторе. Главное различие между субстратами ЫУВР и агонистами ти рецепторов наличие в последних дистальной карбоксильной группы ДКГ, необходимой для проявления активности. В г. АКД 1гЮ1и1 , , позволившая объяснить различия в связывании агонистов и антагонистов шС1и1. Структура и функции АКД рецепторов класса С рассматриваются в работах 6,,,. До получения экспериментальных данных в литературе были предприняты попытки построения моделей АКД, а также фармакофорных моделей лигандов рецепторов разных групп табл. Было установлено, что для проявления агонистической активности все лиганды ти рецепторов и ОиЯ вообще либо одновременно должны иметь аминокислотную и дистальную карбоксильные группы и аминогруппу, либо может иметь место изостерное замещение какойлибо из групп. Табл. Построенные и описанные в литературе пространственные модели АКД и фармакофориые модели для ряда лигандов тС1и рецепторов. В году экспериментально была определена пространственная структура димера ЛКД твЫ рецептора и его комплекса с агонистом глутаматом , а в комплекса с антагонистом МСРв 5. АКД тС1и состоит из двух долей, образованных рслоями, обрамленными аспиралями, причем обе доли соединены между собой шарнирной областью. Между АКД и ТМД располагается небольшой ДЩО, знание строения которого необходимо для изучения механизма передачи сигнала ог АКД к ТМД, а также для построения полных структурной и функциональной моделей рецептора шОиК В настоящее время в литературе отсутствуют какиелибо данные о его структуре. О функциях ДБЦО данных мало, однако известно, что усеченная форма рецептора без ДБЦО плохо экспрессируется и связывает лиганды . II. Помимо этого были найдены такие агонисты, как квисквалат и иботенат. В табл. С1и рецепторов I группы рис. СОгН ,ЬО НН СО
5Си в. ЗАСРО з. И И но в НО
, . Рис. Агонисты группы тОи рецепторов. ЬУ ЬУ ЬУ 7. Р2ССС БСвУ ССв гакМСв 2Я,4ДАРОС ММеби сзМСв АВНхО 5и МС ЗЛАСРО ,АСРО . СВО рис. ЮиЗ рецепторы. В табл. II и III групп объединены ввиду сходства их фармакологических свойств. ГХ Я1 1У Я,. Я К, Н. X СН2 Н. X Я, Р. Я, Н. Р3 И,. Я Я, Н. У Я,. Я Я, Н. МСБОООЗ В,. Я, Н. И, Р, X СН. К но2с согн со2н Н О ГСО. Уч
2Я. МеС1и . КЮ
С
У Нотсзи. Рис. Агонисты II группы пЮ1и рецепторов. ЭБОР X О
со. АСОН рон2л. ЯАСРО
Рис. Агонисты 1 группы гКЗи рецепторов. Молекулярная фармакология рецепторов этой группы еще не очень хорошо развита по сравнению с рецепторами I и II групп. Агонисты можно расположить в следующий ряд в порядке убывания их активности 5АР4 Л5РРО 5БОР СХХЫ 5и ,3АСРО табл. Конкурентные антагонисты блокируют процесс передачи сигнала пКНи рецепторами за счет того, что препятствуют схлопыванию АКД. Структры их основных известных представителей представлены на рис. А. но 1
. СО,Н нмсогн их со. Я Ме. И Н. Я1Н. Я Мл. Я5. Я Н. Я1Мв. Рис. Конкурентные антагонисты I группы твй рецепторов. I . МТРС. МРС X ЭО. МЭОР X О
Рис. Конкурентные антагонисты II и III групп твй рецепторов.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.189, запросов: 121