Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов

Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов

Автор: Гималова, Фануза Арслановна

Год защиты: 2007

Место защиты: Уфа

Количество страниц: 281 с. ил.

Артикул: 3385694

Автор: Гималова, Фануза Арслановна

Шифр специальности: 02.00.03

Научная степень: Докторская

Стоимость: 250 руб.

Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов  Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов 

ОГЛАВЛЕНИЕ
Принятые сокращения
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Биологически активные природные соединения циклопентеноновой и алкилиденциклопентеноновой структуры
1.1. Саркомицин.
1.2. Метиленомицины.
1.3. Пентеномицины
1.4. Стигмахамон
1.5. Ксантоцидин
1.6. Корусканоны
1.7. Келлманианон.
1.8. Дидемненоны
1.9. Алкилиденциклопеитеноновые простагландины
1.9.1. Морские простаноиды.
1.9.1.1. Клавулоны
1.9.1.1.1. Синтезы клавулонов
1.9.1.2. Хлорвулоны.
1.9.1.2.1. Синтезы хлорвулонов.
1.9.1.3. Пунагландины.
1.9.1.3.1. Полный синтез пунагландинов.
1 Криптоспориопсин и родственные соединения.
. Синтетические подходы к криптоспориопсину.
1 Другие циклопентеноны, содержащие галоиды.
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Подходы к циклопентаноидам на основе производных гексахлорциклопентадиена
2.1.1. Синтез базисных трихлорциклопентенонов.
2.1.2. Исследование химических свойств и возможностей использования 5аллилаллснил4,4диметокси2,3,5трихлорциклопент2ен1онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов.
2.1.2.1. Новые полигетерофункционализированные кросссопряжеиныс карбоксиметилиденциклопентеноны как биоизостеры морских простаноидов
2.1.2.1.1. Окислительное расщепление аллильной и алленовой связей в 5аллилалленил4,4диметокси2,3,5трихлорциклопент2сн1онах
2.1.2.1.1.1. Система КиС1зЫаЮ4
2.1.2.1.1.2. Система КМпЕВпЫСГ.
2.1.2.1.1.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5аллилалленил4,4диметокси2,3,5трихлорциклопент2ен1онов и их 3морфолинопроизводных
2.1.2.3. Взаимодействие 5аллил4,4диметокси2,3,5трихлорциклопент2ен1она с аминокислотами.
2.1.2.4. Восстановительное С2дехлорирование некоторых ЗИзамещенных 5аллилалленил4,4диметокси2,5дихлорциклопент2ен1онов с помощью Ме3Б.
2.1.2.5. Взаимодействие 5аллил4,4диметокси2,3,5трихлорциклопснт2ен1онов с магнийорганическими реагентами
2.1.2.5.1. Реакции с ацетиленовыми магнийорганическими соединениями
2.1.4.5.2. Бициклический модельный лактол для Ымодифицированиых хлорвулонов
2.1.3. Синтез и превращения 4,4диметокси,1диметил2пропен1ил2,3,5трихлорциклопент2сн1она.
2.1.4. Изучение реакций 4,4диметоксиметил3фурил2,3,5трихлорциклопент2ен1она.
2.1.5. Реакции 5бензил4,4диметокси2,3,5трихлорциклопентеиона
2.2. Химические превращения димера 2,3,4,5тетрахлорциклопентадиенона и его производных
2.2.1. Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиеноиа с нуклеофильными агентами
2.2.1.1. Реакции с аминами
2.2.1.2. Реакции с меркаптанами
2.2.1.3. Взаимодействие с СНкислотами.
2.2.2. Реакции окисления
2.2.3. Превращения димера тетрахлорциклопентадиеноиа в реакциях с восстановителями .
2.2.4 Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9гептахлор9диэтилкарбокс
амидотрицикло6.1.0.0 нона2,5диен7она
2.2.4.1. Реакции с восстановителями
2.2.4.2. Другие реакции 1,2,3,4,5,6,9гептахлор9диэтилкарбокс
амидотрицикло6.1.0.0 нона2,5диен7она
2.3. Биологическая активность синтезированных соединений
2.4. Эпотилоны
2.4.1. Синтетические подходы к дезоксиэпотилонам
2.4.2. Синтетические эквиваленты С7Сфрагмента дезоксиэпотилонов.
2.4.3. Подходы к гелгдиметилсодержащим предшественникам СС6блока эпотилонов на основе и пантолактона
2.4.4. Синтез тиазольного блока.
2.4.5. Стратегия подхода к ,гаидиметилциклопропановому аналогу эпотилонаА
2.4.5.1. Подходы к циклопропановым блокам из 3карена
2.4.5.1.1. Гемдиметилциклопропансодержащие блоки дляш7.
2.4.5.1.2. Аспекты функционализации метилкетонного участка ,,2диметилметоксимети локсиэтил1 2оксопропилциклопропана
2.4.5.1.3. Новый гемдиметилциклопропановый блок из 3карена
2.4.5.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из карвона
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
К разделу 2.1. Подходы к циклопентаноидам на основе производных
гексахлорциклопентадиена
К разделу 2.1.3. Синтез и превращения 4,4диметокси5 1,1диметил
пропен1ил2,3,5трихлорциклопент2ен1она .
К разделу 2.1.4. Изучение реакций 4,4диметоксиметил3фурил
2.3.5трихлорциклопент2ен1он а
К разделу 2.1.5. Реакции 5бензил4,4диметокси2,3,5трихлор
циклопеитенона.
К разделу 2.2. Химические превращения димера
2.3.4.5тетрахлорциклопентадиенона и его производных.
К разделу 2.2.1. Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиенона
с нуклеофильными агентами.
К разделу 2.2.2. Реакции окисления.
К разделу 2.2.3. Превращения димера тетрахлорциклопентадиенона
в реакциях с восстановителями.
К разделу 2.2.4. Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9гептахлор9диэтилкарбоксамидотрицикло6.1.0.,8нона2,5диен7она.
К разделу 2.4. Синтетические эквиваленты С7Сфрагмента дезокси
эпотилонов.
К разделу 2.4.3. Подходы к гидиметилсодержащим предшественникам
С1С блока эпотилонов на основе и пантолактона.
К разделу 2.4.5.1. Подходы к циклопропановым блокам из
3карена.
К разделу 2.4.5.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из Окарвона.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Реакция с избытком этилортоацетата, содержащего каталитические количества пропионовой кислоты, при 0С 2 ч привела к этиловому эфиру с выходом , который далее подвергли гидролизу действием 5 ЫаОН в ЕЮН, подкислили водной НС1 и получили 9 с выходом . Авторы считают, что их метод более эффективен по сравнению со схемой Маркса и Минаскани , включающей стадию кислотнокатализируемой релаконизации циклосаркомицина . В работе энантиомерно чистый предшественник саркомицина синтезирован на основе натуральной 1Якамфоры. Синтез, исходящий из легкодоступного гидроксипроизводного камфоры , включает 6 стадий и целевое соединение получено с высоким выходом . Ключевой стадией этого синтеза является стереоконтролируемое циклораскрытие трифлата в условиях щелочного гидролиза. Реагенты и условия 4, , ОН, ТЮН, 5, с , СН2С, С, 2, 0 , . Данный подход может быть использован в синтезе других С2замещенных Зоксоциклопентанкарбоновых кислот, представителей противоопухолевых агентов семейства саркомицина. Впервые метиленомицин А в кристаллическом виде выделен в г. ЗерЮтусез i и по Ханейши , имеет структуру 6, что подтверждено прямым кристаллографическим анализом . Метиленомицин В 4 выделен из той же культуры и его строение также доказано Ханейши и было подтверждено позднее в работе . Дезэпокси4,5дидегидрометиленомицин А , как сообщается в , является биосинтетическим предшественником 6 . Интерес химиковсинтетиков к метиленомицину А , вызван его высокой бактерицидной активностью, а также его сходством с фармакологически важными аметиленлактонами и известным противоопухолевым агентом саркомицином 8 . Для синтеза 6 идеальным предшественником является лактон схема 6, в котором имеется фрагмент убутиролактона латентный эквивалент аметиленркарбоксильной функции 6. Как видно, лактон изомер метиленомицина А, названный также циклометиленомицином А. Авторами работ , описан синтез енона общего интермедиата для метиленомицина А и его эпимера эпициклометиленомицина А . РЬ3Р, МеОН 0 2 ЫаОН, МеОН. В синтезе интермедиата исходили из доступного ангидрида , полученного циклоприсоединением малеинового ангидрида к пентину2 по схеме в ацетонитриле в присутствии бензофенона с выходом . Последующее восстановление ЫА1Н4 в ТГФ дает диол , который обработкой 1,1экв. С и затем кипячением несколько часов трансформировали в бициклический фуран с выходом . Далее озонолитическим расщеплением олефина в МеОН при С получили дикетон , который подвергли стандартной альдольнокротоновой циклизации и выделили в виде твердого кристаллического вещества выход . При проведении стереоспецифического эпоксидирования в условиях Кори эпоксикетон оказался единственным продуктом реакции выход схема 5. Отрабатывая подходы к эпимерному эпоксикетону , авторы обратили внимание на бициклическую природу енона и провели его 1,2восстановление стерически затрудненным восстановителем диизобутилалюминийгидридом. В этих условиях селективно образовался эндоспирт . Минорный эпоксид был идентифицирован сравнением с аутентичным образцом. В итоге оба соединения и были использованы для независимого синтеза метиленомицина 6 и его эпимера . Л
i2 мСРВ А с реагент Джонса, 0С. Для введения карбонильной функции в была использована известная реакция окисления циклических эфиров в лактоны под действием системы I. Выход при этом составил . Аналогично эпоксикетон через кристаллический лактон трансформировали в эпициклометиленомицин А выход . Для завершения синтеза 6 и 4 из необходимо было генерировать аметиленркарбоксильную функцию в улактонном фрагменте молекулы. Предпринятые с этой целью попытки прямого раскрытия лактонного цикла с использованием , КН и , , оказались безуспешными. Использование метода и i привело к успеху. Оказалось, что i твердый, негигроскопичный продукт является мягким реагентом для алкилкислородного расщепления сложных эфиров и лактонов. Простые лактоны в присутствии НМРА при этом претерпевают почти количественное превращение в сотиометилкарбоновые кислоты при комнатной температуре всего за несколько часов. Для было взято 2 экв. I и реакция проводилась при комнатной температуре в течение 4 ч. Предполагаемый тиоэфир при этом не образовался и с выходом был выделен кристаллический метиленомицин А 6 схема 6.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.291, запросов: 121