Мультикомпонентный синтез 2-амино-4Н-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе

Мультикомпонентный синтез 2-амино-4Н-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе

Автор: Литвинов, Юрий Михайлович

Шифр специальности: 02.00.03

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2009

Место защиты: Москва

Количество страниц: 182 с. ил.

Артикул: 4408731

Автор: Литвинов, Юрий Михайлович

Стоимость: 250 руб.

Мультикомпонентный синтез 2-амино-4Н-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе  Мультикомпонентный синтез 2-амино-4Н-пиранов и аннелированных гетероциклов на их основе 

Введение.
1. Строение, синтез, химические свойства и практическая значимость
2амино4Яииранов Обзор литературы.
1.1. Строение 2амино4Япиранов, физикохимические методы исследования
1.2. Методы синтеза 2амино4Япиранов
1.2.1. Синтез неаннелированных 2амино4Япиранов.
1.2.2. Синтез 2амино4Япиранов, аннелированных с членными карбоциклами
1.2.3. Синтез бензониранов хроменов.
1.2.4. Синтез пиранов, ан нелированных с гетероциклами
1.2.5. Синтез спиросочлененных 2амино4пиранов
1.3. Химические свойства 2амино4Япиранов.
1.4. Практическая значимость 2амино4Япиранов.
2. Обсуждение результатов
2.1. 2Лцетоацстоксиэтиловый эфир 2метилакриловой кислоты новый реагент в
синтезе неаннелированных 2амино4Япиранов.
2.2. Трехкомпонентный синтез 2амино4Яхромсиов
2.3. Синтез гетероаннелированных 2амино4Япиранов.
2.3.1. Синтез 2а.мино5оксо4Я,5Ятиохромено4,ниранов новых
пиранов, аннелированных с серосодержащими гетероциклами.
2.3.2. Синтез 6амино4арил2,4дигидропирано2,3гпиразол5карбонитрилов.
Рециклизация и четырехкомпонентный синтез.
2.3.2.1. Рециклизация этиловых эфиров 2амино4арил6метил3циано4Япиран5карбоиовых кислот с гидразин гидратом практический ретросинтетический путь создания мультикомпонентного метода синтеза 6амино2,4дигидропирано2,3спиразол5карбонитрилов
2.3.2.2. Новая четырехкомпонентная реакция альдегидов, малононитирила, Ркетоэфиров и гидразингидрата удобный препаративный метод синтеза 6амино4арил2,4дигидропирано2,3спиразол5карбонитрилов
2.4. Синтез спиросочлененных 2амино4Япиранов.
2.4.1. Синтез 2амино1,2дигидроснироЗЯиндол3,Япиран2онов.
2.4.2. Четырехкомпонентный синтез 6амино2,4дигидропирано2,3спиразол5карбонитрилов, спиросочлененных с шестичленными гидрированными гетероциклами
2.5. Синтез аннелированных гетероциклов на основе 2амино4пиранов. Реакции замещенных пиранов с уксусным ангидридом.
2.5.1. Кислотнокатализируемые реакции замещенных 2амино4пиран3карбонитрилов с уксусным ангидридом
2.5.2. Кислотнокатализируемые реакции замещенных 2амино4Япиран3карбонитрилов, содержащих , группы, с уксусным ангидридом
2.5.3. Реакции этиловых эфиров 2амино4Япиран3карбоновых кислот с уксусным ангидридом синтез 5,7,8,9тетрагидро4Я,6хромсно2,3 1,3оксазин4онов
2.6. Биологические исследования 2амино4хромснов
3. Экспериментальная часть
4. Выводы.
5. Список литературы
Введение
Производные пирана занимают значимое место в ряду гетероциклических соединений как природного происхождения антоцианины, флавоны, кумарины, так и синтезированных искусственно. Среди них функционализированные 2амино4Яиираны, содержащие электроноакцепторные группы в 3 положении нитрильную, сложноэфирную и др. представляют собой один из их наиболее интенсивно изучаемых подклассов. Это связано как с большим разнообразием потенциально синтетически доступных структур неаннелированных пиранов, пиранов, аннелнрованных с карбо и гетероциклами, спиросочлененных пиранов так и с широким спектром биологической активности, проявляемой данными соединениями. Ряд замещенных аминоииранов проявляет противоопухолевую активность за счет активации каспаз, связывания тубулина, ингибирования киназ СЬк1 или белка Вс, замедляющего апоитоз раковых клеток. Многие аннелированные 2амино4пираны проявляют бактерицидную и фунгицидную активность. Пиримидиновые нуклеозиды, содержащие фрагмент 2амино4пирана, подавляют развитие микроорганизмов, вызывающих лейшмалиоз. Кроме того, наличие в структурах известных 2амшю4пиранов функциональных групп, таких как аминогруппа, нитрнльная, карбонильные группы, делает их перспективными полупродуктами для синтеза аннелнрованных гетероциклов. Например, на основе 2амино4пиран3карбонитршюв синтезирован ряд гетероциклических аналогов такрина, обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих потенциалом для терапии болезни Альцгеймера.
Важным аспектом современной органической химии является разработка методов и подходов, позволяющих синтезировать соединения с практически важными свойствами при наименьших затратах реагентов, растворителей, энергии, времени. Это позволяет сделать органический синтез более эффективным с экологической и экономической точек зрения. Одним из таких подходов является использование мультикомпонентных реакций, которые в настоящее время прочно вошли в арсенал методов синтетической органической химии. Трудно представить современный органический синтез без реакций Ганча, Биджинслли, Уги, Гсвальда и многих других. Каскадные реакции и реакции домино обеспечивают доступ к гетероциклическим системам, синтез которых затруднен или невозможен обычными методами. Традиционным методом синтеза 2амино4пиранов является взаимодействие метиленактивных карбонильных соединений с токсичными непредельными нитрилами аналогами отравляющего вещества СБ. Лишь в последние годы, в конце х начале х получил распространение трехкомпонентный метод синтеза данных соединений, исключающий необходимость выделения непредельных нитрилов или непредельных карбонильных соединений и делающий синтез аминопиранов болсс удобным и современным.
Цель работы
Изучение трехкомпонентной реакции альдегидов, производных цианоуксусной кислоты и ациклических, карбо и гетероциклических карбонильных соединений, заметенных фенолов. Поиск новых реагентов для синтеза замещенных и аннелированных 2амино4Япиранов.
Изучение трехкомпонентной реакции карбо и гетероциклических кетонов, производных цианоуксусной кислоты и метиленактивных карбонильных соединений с цслыо синтеза новых спиросочлененных 2амино4Япиранов.
Поиск новых мультикомпонентных реакций для синтеза 2амино4пиранов.
Изучение реакционной способности 2амино4Яниранов, в частности, исследование возможностей енаминонитрильного или енаминосложноэфирного фрагмента аминолиранов в синтезе аннелированных гетероциклов.
Изучение строения полученных соединений современными физикохимическими методами анализа, включая рентгеноструктурные исследования.
Научная новизна и практическая значимость работы
В работе предложены методы синтеза новых 2амино4Япиранов, перспективных соединений для поиска биологической активности, а также являющихся полупродуктами для получения труднодоступных аннелированных гетероциклов.
Синтезированы новые 2амино4Япираны на основе трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов, малононитрила и 2ацетоацстоксиэтилового эфира 2метилакриловой кислоты, которая протекает селективно.
Путем реакций активированных фенолов, в частности, резорцина, раминофенола, сезамола с ароматическими альдегидами и малононитрилом получены 2амино4Яхромены.
На основе изучения взаимодействия 2амино4Япиранов с гидразингидратом разработан новый мультикомпонентный метод синтеза пирано2,3спиразолов четырехкомпонентная реакция ароматических альдегидов, малононитрила, ркетоэфиров и гидразин гидрата.
Разработан удобный универсальный метод синтеза 2аминосиирооксиндол3,Япиранов трехкомпонентная реакция изатинов, производных цианоуксусной кислоты и аметиленкарбонильных соединений.
Разработан удобный метод синтеза 6 амино1,2дигидро5цианоспиро3индол3,4пирано2,3спиразол2онов однореакторное взаимодействие Ркстоэиров, гидразингидрата с изатинами и мал о но нитрил ом.
Разработан новый мультикомпонснтный метод синтеза пирано2,3спиразолов, спиросочлспснных с гидрированными гетероциклическими кетонами четырехкомпонснтная реакция гетероциклических кетонов, малононитрила, 1кетоэфиров и гидразингидрата.
На основе исследования реакции ацилирования 2амино4пиранов разработан удобный метод синтеза пирано2,3пиримидин4онов, и хромено2,1,3оксазин4онов.
Среди синтезированных соединений проведены биологические испытания 2амино4хромснов, проявившие высокий потенциал данных соединений для поиска противораковой активности.
Анпобания работы Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам Ломоносов Москва, , XII симпозиуме по химии гетероциклов Тихань, Венгрия,
, XVIII Менделеевском съезде но общей и прикладной химии Москва, , й конференции молодых ученых по химии i Росток, Германия,
, м Международном симпозиуме по органической химии серы I, Москва, , XI Всероссийской конференции Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов Саратов, .
Публикации По теме диссертации


Кроме того, большинство описанных 2амино4Япиранов содержат один заместитель в 4 положении, и для них характерен сигнал С4Г1 протона в виде синглета 4. Если в 4 положении пирана находится арильный фрагмент с электроноакцепторным заместителем галогены, ЫОг в орто или метаположении, сигнал несколько смещается в слабое поле до 4. В случае нитрогруплы слабонольный сдвиг, вероятно, может быть объяснен образованием слабой водородной связи. Небольшой ряд известных 6нсзамсщенных 2амино4ниранов проявляет сигнал протона С6Н в области 7. ДМСОс. Были проведены динамические исследования внутреннего вращения стерически затрудненных арилов в соединениях а,Ь методом спектрометрии ЯМР Н. При С и С в спектрах в ДМСО наблюдается удвоение сигналов, отвечающих протонам С4Н, С2СНз, СбСНз, С5Н, что говорит об одновременном существовании Бр и атропоизомеров в растворе. При 0С энергетический барьер преодолевается и происходит коалесцегнция сигналов вследствие свободного вращения арильного заместителя. Спектроскопия зС является важным методом характеризации 2амино4пиранов. К сожалению, во многих случаях значения химических сдвигов ядер ,3С приводятся без отнесения, либо отнесены ошибочно . Примеры отнесения сигналов ЯМР С приведены
7. В спектрах наблюдаются общие особенности. Так, сигналы атомов С2 и С6 смещены в слабое поле 8 2 м. СЗ и С5 в сильное за счет влияния кислорода рлсопряжение. Особенно заметно смещение СЗ атома м. Сигнал С4 расположен в области Ь м. Углерод С1 арильного или гетероароматического заместителя слегка смещен в слабое поле 2 6 м. Япнрана в ДМСО. Данные согласуются между собой. В случае соединения отнесение подтверждено методом . В массспектрах 2амино4Япиранов, зарегистрированных методом электронного удара, проявляется пик молекулярного иона. Возможные направления фрагментации молекулярного иона неаннелированного пирана рассмотрены в работе . В спектре наблюдается пик продукта расщепления но реакции ретроМихаэля тг 9 с выделением малононитрила МП. Непредельный цианокетон далее подвергается дезацилированию ионы с тг 1, 8. С другой стороны за счет отщепления фенильного радикала происходит ароматизация в пирилиевый катион с тг 8. Отщепление арильного радикала при фрагментации отмечено также в работе . Большинство 2амино4Япиранов, описанных в литературе, представляют собой незамещенные соединения общей формулы . Наиболее общий метод их синтеза циклизация аддуктов Михаэля частный пример нитрил 6 за счет нуклеофильного присоединения енольного кислорода по нитрилыюй группе и последующего таутомерного превращения 2имиподигидропирана в 2аминопиран. Для получения аддуктов , в свою очередь, используются в качестве доноров и акцепторов, соответственно, метиленактивные карбонильные соединения и а,рнепредельные нитрилы Метод 1, или и а,рнспредельные карбонильные соединения и нитрилы Метод 2. Очень удобен трехкомпонентный синтез на основе метилен активных карбонильных соединений , ароматических альдегидов или циклических кстонов и нитрилов . В данном случае акцепторы Михаэля или генерируются ш i. В качестве соединений может быть использована широкая гамма карбонильных соединений, их скрытых форм, таутомеров. В частности, это могут быть как ациклические рдикетоны, Ркетоэфиры, так и карбо и гетероциклические кетоны, что открывает возможность синтеза широкой гаммы 5,6дизамещенных и аннелированных 2амино4Япиранов. X . Для синтеза неаннелированных 2амино4пиранов используются ациклические метиленактивные карбонильные соединения . При этом возможны все три наиболее общих метода синтеза взаимодействие с непредельными нитрилами ПН Метод 1, синтез непредельных карбонильных соединений ИКС из и карбонильных соединений и последующее взаимодействие с мстиленактивными нитрилами Метод 2, или трехкомпонентная конденсация , , Метод 3. Метод 1 подробно изучен и получил достаточно широкое распространение. Реакции циклизации протекают следующим образом. Повидимому, вначале под действием основания из образуется карбанион , стабилизированный электроноакцепторным заместителем Я1 как правило, ацильные или нитрильная группы.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.205, запросов: 121