Аминокислоты в регио- и стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений

Аминокислоты в регио- и стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений

Автор: Левит, Галина Львовна

Шифр специальности: 02.00.03

Научная степень: Докторская

Год защиты: 2009

Место защиты: Екатеринбург

Количество страниц: 276 с. ил.

Артикул: 4591691

Автор: Левит, Галина Львовна

Стоимость: 250 руб.

Аминокислоты в регио- и стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений  Аминокислоты в регио- и стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений 

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Создание физиологически активных соединений на
основе производных природных аминокислот краткие литературные сведения.
1.1. Алкштитрозомочевииы па основе а, юдиамииокарбоновых кислот. Синтез и изучение физикохимических свойств и противоопухолевой активности
1.1.1. Синтез алкилнитрозокарбамоил производных аминокислот
1.1.2. Физикохимические свойства нитрозоуреидопроизводных аминокислот
1.1.3. Химические свойства.
1.1.4. Биологическая активность
1.2. Модификация нестероидных противовоспалительных препаратов производными аминокислот.
1.3. Модификация карборанов аминокислопкши как путь создания химических агентов для борнейтронозахватной терапии опухолей БНЗТ.
1.3.1. Ранние агенты для БНЗТ
1.3.2. Борсодержащие аминокислоты и пептиды.
1.3.2.1. Аминокислоты, содержащие остатки карборанов в боковой цепи.
1.3.2.2. Карборановые аминокислоты.
ГЛАВА 2. Алкилнитрозомочевины на основе а,содиаминокарбо
новых кислот. Синтез и изучение физикохимических свойств н противоопухолевой активности
2.1. Синтез Кшнитрозокарбамоил производных диаминокарбоновых кислот.
2.2. Синтез и свойства изомеров положения нитрозогрупиы в 2хлорэтилнитрозомочевине на основе Ьлизина.
2.3. Изучение кинетики гидролитического разложения М0,нитрозокарбамоил производных диаминокарбоновых
кислот.
2.4. Противоопухолевая активность нитрозокарбамоил производных диаминокарбоновых кислот.
2.5. Разработка методов получения и контроля качества
субстанции противоопухолевого препарата лизомустин
2.5.1. Получение субстанции препарата лизомустин.
2.5.2. Методы контроля качества субстанции лизомустина.
2.6. Биологическая активность лизомустина и его изомеров
Экспериментальная часть к главе 2
ГЛАВА 3. Синтез и изучение физиологической активности амидов
БУнапроксена, ибупрофена и индометацина с производными аминокислот
3.1. Синтез амидов напроксена
3.2. Синтез амидов ибупрофена.
3.3. Синтез амидов индометацина.
3.4. Физиологическая активность синтезированных амидов
Экспериментальная часть к главе 3
ГЛАВА 4. Синтез производных карборансодержащих
аминокислот потенциальных агентов для борнейтронозахватной терапии опухолей.
4.1. Получение псевдодипептидов Ызащищенной амино1,2дикарбакуаододекаборан2илуксусной кислоты и алкиловых эфиров природных аминокислот
4.2. Получение псевдотрипептидов амино1,2дикарбаклоз0додекаборан2илуксусной кислоты
Экспериментальная часть к главе 4
ГЛАВА 5. Кинетическое разделение рацемических аминов под действием производных природных аминокислот и других хиральных кислот.
5 Кинетическое разделение гетероциклических аминов с
помощью производных жирноароматических кислот
5.1.1. Кинетическое разделение гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида 5напроксена
5.1.1.1. Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида напроксена
5.1.1.2. Влияние оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида бЗнапроксена.
5.1.1.3. Влияние температуры на процесс кинетического разделения 2метил1,2.3,4тетрагидрохинолина с
помощью хлорангидрида 6напроксена
5.1.1.4. Препаративное кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов под действием хлорангидрида 5напроксена.
5.1.1.5. Теоретическое исследование взаимодействия 2,3дигидро3метил,4бензоксазина с хлораигидридом
5папроксена
5.1.2. Сравнительное изучение различных методов конденсации гетероциклических аминов и 5напроксеиа в условиях кинетического разделения
5.1.3. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида ,2,3,4тетрагидро1 нафтой
ной кислоты.
5.2. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов с помощью хлорангидридов Агзащищенных аминокислот
5.2.1. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов под действием хлорангидрида Мтозил5пролина
5.2.1.1. Влияние растворителей и вспомогательных оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических
аминов х л оран гидридом Итозилпролина.
5.2.1.2. Препаративное кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида Ытозил5гпролина.
5.2.2. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов под действием хлорангидридов производных Мтозилпролина.
5.2.3. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов под действием хлорангидрида Ыфталоилбаланина.
5.3. Кинетическое разделение 1замещенных 1,2дикарбаклозо
додекаборанов.
5.3.1. Оптическое разделение 1замещенных 1,2дикарбакжзо
додекаборанов через диастереомерные амиды.
5.3.2. Ацилирование 1замещенных 1,2дикарбаоозододекаборанов хлорангидридами хиральных кислот в условиях кинетического разделения.
5.3.3. Изучение влияния растворителей и вспомогательных оснований на процесс кинетического разделения 3амино1метил1,2дикарбалтюзододекаборана
5.3.4. Кислотный гидролиз амидов 1замещнныхЗаминокарборанов
Экспериментальная часть к главе 5.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Вместе с тем, в работе был описан синтез нитрозопронзводного Г2хлорэтилкарбамоилЬлизина по схеме, аналогичной вышеприведенной, отличающейся тем, что нитрозирование медного комплекса 1Ме2хлорэтилкарбамоилЬлизина Я СН2СН2О, п 4 проводили избытком нитрита натрия в безводной муравьиной кислоте, а затем разлагали медный комплекс и выделяли нитрозопроизводное. Полученному продукту на основе данных Н ЯМР спектроскопии авторы приписали структуру одного из изомеров положения нитрозогруппы Ме2хлорэтилнитрозокарбамоилЬлизина ЗОЬ. Однако нами при проведении синтеза в описанных условиях было установлено по данным Н ЯМР спектроскопии и ВЭЖХ, что продукт нитрозирования представляет собой смесь изомеров с преимущественным содержанием изомера а. Целью исследования был синтез изомеров положения нитрозшруппы нитрозопроизводного метилового эфира М2хлорэтилкарбамоилглицилЬлейцина. С1СН2СН2МСОМСН2СОЫНСНСН2СНСНз в. Причем, если изомер а был синтезирован региоселективно с использованием пентахлорфенилМ2хлорэтилМнитрозокарбамата, то изомер Ь был получен при традиционном нитрозировании нитритом натрия в безводной муравьиной кислоте содержание изомера а в продукте нитрозирования составляло около 5 ВЭЖХ. Для объяснения этого факта авторами выдвинуто предположение о существовании в растворе стабилизированной водородной связью структуры
, образование которой может приводить к снижению нуклеофилыюсти атома азота, несущего 2хлорэтильную группу, в результате чего в реакцию нитрозирования вовлекается преимущественно другой атом азота урендогруппы. О I
СН2СНСН3
I Н
I I
Считалось, что использование смесей изомеров положения нитрозогруппы в качестве противоопухолевых агентов весьма затруднительно, поскольку изомер 2 с нитрозогруппой у атома азота, не связанного с 2хлорэтильным или метильным радикалом, не способен при распаде в условиях организма образовывать реакционноспособные апкилирующие частицы. Поэтому, не оказывая влияния на противоопухолевую активность, он в отдельных случаях увеличивает мутагенную активность , тем самым снижая лечебный эффект. В связи с этим, были предприняты исследования по поиску путей региоселективного синтеза АНМ с нитрозогруппой у атома азота, соединенного с 2хлорэтильным или метильным радикалом. Так, на основе изученных ранее реагентов для региоселективного синтеза , Айзснбранд разработал способ синтеза Ы2хлорэтилКтнитрозокарбамоилазида , который в одну стадию реагирует с аминами, образуя соответствующие 2xiнитрозомочевины , . Этим методом были синтезированы 1Ч2хлорэтилнитрозокарбамоил производные различных аминокислот глицинамида, , , , V, , I, , , , , i, , , , , 4аминомасляной
кислоты . Полученные Ы2хлорэтилч1нитрозокар6амоилкарбоновые кислоты превращали в соответствующие амиды путем конденсации под действием Ы,Ыдициклогексилкарбодиимида с анилином, итолуидином , глюкозамином, тетраацетил глюкозамином . В работе сообщается о синтезе М2хлорэтилни трозокарбамоиллизина ЗОЬ с помощью нитрозокарбамоилазида . Однако крайняя нестабильность нитрозокарбамоилазидов и их потенциальная взрывоопасность , ограничили применение этих реагентов для региоселективного синтеза АНМ. ПалкилИнитрозомочевины. Об использовании этого метода для региоселективного синтеза производных аминокислот впервые было сообщено в работе . Обработкой амидов аминокислот 4нитрофенилП2хлорэтилПнитрозокарбаматом были получены М2хлорэтилМнитрозокарбамоил производные глицинамида п 1, раланинамида п 2 и амида 4аминомасляной кислоты п 3 с выходами . СН3, С1СН2СН
С
i 2 2 i2
1. Региоселективный синтез этиловых эфиров Т2хлорэтилЫкарбамоил производных глицина и Т. Ы2хлорэтилМнитрозокарбамата . Однако соединения требовали очистки от побочного продукта онигрофенола, что не позволило достичь высоких выходов. I.
. М2хлорэтилГ4нитрозокарбамоилпроизводных различных аминокислот , , I, , , , , , . В случае лизина было получено 1Ми,Мсди2хлорэтилнитрозокарбамоил производное. СО , СО
3. С помощью активированных 1Ч2хлорэтилТнитрозокарбаматов на основе 2,4,5трихлортиофенола и 4нитротиофенола были синтезированы 2хлорэтилМнитрозокарбамоил производные как аминокислот со свободной карбоксильной группой , , I, , , , гидроксипролина, так и их бензиловых эфиров . В последнем случае выходы составляли .

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.204, запросов: 121