Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4Н-имидазол-3-оксида и пирролин-N-оксида и их применение в синтезе нитроксильных радикалов

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4Н-имидазол-3-оксида и пирролин-N-оксида и их применение в синтезе нитроксильных радикалов

Автор: Морозов, Денис Александрович

Шифр специальности: 02.00.03

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2010

Место защиты: Новосибирск

Количество страниц: 198 с.

Артикул: 4697152

Автор: Морозов, Денис Александрович

Стоимость: 250 руб.

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4Н-имидазол-3-оксида и пирролин-N-оксида и их применение в синтезе нитроксильных радикалов  Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения производных 4Н-имидазол-3-оксида и пирролин-N-оксида и их применение в синтезе нитроксильных радикалов 

1.1. Хиральные нитроны
1.1.1. Ациклические хиральные нитроны
1.1.2. Циклические хиральные нитроны
1.2. Хиральные диполярофилы
1.3. Катализ 1,3диполярного циклоприсоединения
1.4. Внутримолекулярное 1,3диполярное циклоприсоединение
1.5. Циклоприсоединение алкинов
Глава 2. Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина рНчувствительных спиновых зондов
2.1. Синтез новых производных 4Нимидазол3оксида предшественников рНчувствительных нитроксильных радикалов
2.2. Реакции 1,3диполярного циклоприсоединения 4Нимидазол3оксидов с различными диполярофилами
2.3. Использование последовательности циклоприсоединснис раскрытие цикла окисление аминогруппы в синтезе рНчувствительного нитроксильного радикала
Глава 3. Получение нитроксильных радикалов пирролидинового ряда
3.1. Синтез оптически активного ,3,4дитретбутокси3,4дигидро2Нпиррол1 оксида
3.2. Взаимодействие нитронов ряда ,3,4дитретбутокси3,4дигидро2Нпиррол1оксида с бутенЗолом1 в условиях СВЧизлучения
3.3. Синтез н игроке ильных радикалов ряда пирролидина с использованием реакции внутримолекулярного 1,3диполярного циклоприсоединения
3.3.1. Синтез 2,2диметилспироциклопентан1,5пирролидин2карбальдегидГоксила
3.3.2. Синтез ,2К,,4,8,,2,Кдиспиро2гидроксиметилциклопентан1,,дитретбутоксипирролидин5,,Г2гидроксиметилциклопентанГ
Заключение
Экспериментальная часть
Приложение 1. Тпл., выходы, данные ИК и УФспектроскопии, микроанализа
синтезированных соединений
Приложение 2. ЯМР Н и ЯМР С синтезированных соединений
Введение
К нитроксильным радикалам относятся химические соединения, содержащие
0 группу, состоящую из атомов азота и кислорода с неспаренным электроном.
Небольшие молекулы нитроксильных радикалов НР с легко варьируемой структурой и простым ЭПРспектром, чувствительным к различным параметрам окружения, представляют собой уникальный набор молекулярных зондов инструментов для исследования сложных молекулярных систем. Важнейшей областью применения таких зондов является биофизика, где нитроксильные радикалы используются для изучения с помощью спектроскопии ЭПР строения и механизмов взаимодействия сложных биомолекул и исслсдоватгия процессов жизнедеятельности клеток. Наличие неспаренного электрона позволяет использовать НР и в ЯМРтомографии в качестве т.н. контрастирующих агентов, ускоряющих спиновую релаксацию, что позволяет усилить сигнал и увеличить разрешение. Другое направление применения НР в биологии связано с их свободнорадикальной природой и, следовательно, способностью к одноэлектронному окислению и восстановлению. Изза этой особенности НР чрезвычайно легко взаимодействуют с активными радикалами, образующимися в результате протекания различных окислительных процессов в живых системах. Благодаря этому НР блокируют развитие цепных радикальных процессов с участием активных форм кислорода АФК, с которыми связывают развитие различных патологий. Реагируя с активными радикалами, НР могут образовывать устойчивые аддукты, либо претерпевать одноэлектронное восстановление или окисление с образованием производных гидроксиламина или оксоаммониевого катиона, соответственно. Последний быстро превращается в гидроксиламин, реагируя с органическими соединениями. Гидроксилам и ны, в свою очередь, способны реагировать с АФК, при этом регенерируются НР. Совокупность этих процессов обусловливает высокую антиоксидантную активность НР. Показано, что НР, подобно природному ферменту сунсроксиддисмутазе, катализируют диспропорционирование супероксидного радикала, являющегося основным источником всех АФК в организме.
Вщ один механизм антиоксидантного действия НР связан с их способностью тушить триплстные состояния за счт спинового обмена. Под действием света некоторые соединения, являющиеся естественными компонентами живых тканей, способны переходить в возбужднные триплетные состояния, отличающиеся повышенной реакционной способностью. Такие фотовозбужднные молекулы способны вызывать необратимые химические повреждения и способствовать повышению концентрации АФК. Показано, что НР облегчают переход фотовозбужднных молекул в основное состояние. На этом основано использование НР в качестве компонентов светозащитных составов 1,2.
Недостатком нитроксильных спиновых зондов является их быстрое восстановление в тканях живых организмов 3. Восстановителями являются как низкомолекуляршяе клеточные антиоксиданты прежде всего, аскорбат, так и ферментативные системы. Первичными продуктами восстановления НР в биологических образцах являются гидроксиламины. Последние являются диамагнитными соединениями и не могут быть зарегистрированы с помощью ЭПР или использоваться в качестве контрастирующих агентов. Вследствие реакции гидроксиламинов с постоянно образующимися АФК, в живых тканях наблюдается некое равновесие между НР и продуктами их восстановления гидроксиламинами. Однако, для подавляющего большинства НР это равновесие сдвинуто в сторону образования соответствующих гидроксиламинов, что затрудняет использование НР в медикобиологических исследованиях с использованием магнитного резонанса.
Возможность восстановления НР оказывает негативное влияние и на перспективы фармакологического применения НР. В ходе экспериментов на клеточных культурах, где восстановление НР проходит не так быстро, показано, что физиологическая активность НР и гидроксиламинов может существенно различаться 4. Например, НР являются актюлгыми радиопротекторами, а гидроксиламины нет. Переход к измерениям т ууо нередко нивелирует различия в активности НР и гидроксиламинов, при этом полезные свойства теряются.
Попытки найти решение проблемы устойчивости НР в биологических объектах неоднократно предпринимались различными группами исследователей. Для этого предложено использовать биодеградирующие полимеры 5, заключение
НР во внутренние полости липосом 6,7 или микрокапсул 8, комплексы или ковалентные соединения с циклодекстринами 9, кукурбитпурилами и др. Упомянутые методы лишь несколько увеличивают время жизни НР в биологических объектах, при этом ограничивают контакт спинового зонда с исследуемой средой и могут менять динамику спинового зонда, что затрудняет интерпретацию спектров.
Эффективное решение указанной проблемы лежит через изменение структуры НР. Установлено, что увеличение объема заместителей вблизи нитроксильного центра заметно затрудняет его восстановление аскорбатом и другими биогенными восстановителями .
Поиск эффективных методов синтеза НР с объемными заместителями вблизи радикального центра, обеспечивающими повышенную устойчивость к восстановлению, является важной и актуальной задачей.
Одной из самых мощных методологий, используемых в органическом синтезе, является методология, основанная на реакциях 1,3ди полярного циклоприсоединения нитронов, в частности, к этиленовой связи . Последовагельность 1,3диполярное циклоприсоединение раскрытие изоксазолидинового цикла предосгавляет уникальные возможности для стереоселективного введения заместителей к аатому углерода иитронной группы, при этом возможно многократное повторение этой последовательности, что может быть использовано для получения пространственнозатрудннных аминов гидроксиламинов.
В литературе имеется всего две работы, где авторы использовали последовательность реакций 1,3диполярное циклоприсоединсние раскрытие изоксазолидинового цикла для построения нитроксильного центра , . Однако авторы не ставили перед собой задачу получения устойчивого к восстановлению НР.
Целью диссертационной работы было исследование возможности использования реакции 1,3диполярного циклоприсосдинения дня получения НР с повышенной устойчивостью к восстановлению биогенными восстановителями, в том числе НР с рНзависимым спектром ЭПР.
В качестве исходных соединений были выбраны циклические нитроны производные 4имидазол3оксида, как наиболее перспективные для получения рНчувствительиых НР, и оптически активный нитрон пирролинового ряда для синтеза пространственно затрудненных нитроксидов, устойчивых к восстановлению аскорбатом.
В результате проведенных исследований был получен ряд новых производных 4Яимидазол3оксида с различными по характеру заместителями в положениях 2 и 5. Был предложен новый способ проведения стадии нитрозирования 5метил4Яимидазол3оксидов, позволяющий проводить реакцию при комнатной температуре с приемлемым выходом соответствующих оксимов. Было показано, что 5циано4Яимидазол3оксиды способны вступать в реакцию замещения нитрильной группы не только с такими нуклеофилами как диметиламин и пирролидин, но и с веществами с гораздо меньшей нуклеофильностыо, такими как анилин, лнитроанилин и 4диметиламияоанилин.
В результате проведнных исследований предложена новая оригинальная последовательность превращений, позволяющая конструировать НР с объмными спироциклическими фрагментами у аатомов углерода нитроксильной группы. Для этого к аатому углерода нитронной группы посредством конденсации или через присоединение реактива Гриньяра вводится заместитель, содержащий диполярофильный фрагмент СС связь на спейсере определнной длины. Внутримолекулярное 1,3диполярнос циклоприсоединение в таком алкенилнитроне приводит к образованию трициклического производного. Последующее селекгивное раскрытие изоксазолидинового цикла приводит к образованию у атома азота спироциклического фрагмента. Последующее окисление полученных аминов позволяет с хорошими выходами получать НР, которые обладают повышенной устойчивостью к восстановлению.
Следует отметить, что для восстановительного раскрытия изоксазолидинового цикла впервые использована система гП0Рг4Е1Вг, которая в мягких условиях с высокими выходами позволяет селективно раскрывать изоксазолидиновый цикл с образованием 1,3аминоспиртов.
Показано, что при использовании оптически активных нитронов с третбутокси группами вблизи реакционного центра, реакция присоединения реактива Гриньяра и реакция внутримолекулярного 1,3диполярного циклоприсоединения проходят стереоспецифично.
В литературном обзоре рассмотрены некоторые аспекты стереоселективности в реакции 1,3диполярногх циклоприсоединения различных алкенов и алкинов к нитронам.
Список используемых


Поскольку циклоприсоединение может приводить к сложным смесям продуктов, в последние годы пристальное внимание уделяется поиску путей повышения сгереосслективности процесса. Асимметрическое 1,3диполярное циклоприсоединение стало одним из самых широко используемых инструментов для синтеза энантиомсрночистых пятичленных гетероциклов всего за одну стадию можно ввести до четырех хиральных атомов в определенной конфигурации. А широчайший круг возможных заместителей в диполе и диполярофиле делает эту реакцию незаменимой в получении синтонов на пути к сложным молекулам. Желаемая энантиоселективность может достигаться использованием изначально хирального 1,3диполя, либо хирального диполярофила, либо оптически активного катализатора, что открывает практически безграничные возможности для химиковсинтстиков. В настоящем обзоре рассмотрены особенности стереохимии реакции 1,3диполярного циклоприсоединсния нитронов к соединениям, содержащим кратную углеродуглеродную связь. Ациклические нитроны способны претерпевать изомеризацию по кратной связи. В некоторых случаях это явление не позволяет проводить прямые корреляции между получающимися продуктами и существованием исходного нитрона в определенной конфигурации, поскольку один из изомерных нитронов может иметь болсс высокую скорость реакции. Однако, введение объемных заместителей в молекулу нитрона и присутствие хиральных фрагментов вблизи реакционного центра в ряде случаев позволяют дост ичь высокой степени стереоселективности. Удобными субстратами в таких превращениях являются нитроны, полученные на основе природных хиральных соединений, например, углеводов. В этом случае в молекуле нитрона изначально содержится фрагмент, имеющий определенное пространственное строение, что оказывает существенное влияние на стереоселективность циклоприсоединения. Детальное обсуждение реакции 1,3диполярного циклоприсоединения с производными углеводов в качестве 1,3диполей приведено в работе Осборна . Взаимодействие нитрона 3 с этиловым эфиром 2ацстоксиакриловой кислоты протекаег с высоким контролем щслршсселективности и приемлемым уровнем яншсшсслективности 2. Основной продукт образуется из нитрона в конфигурации через эндопереходное состояние Схема
Недавно впервые были продемонстрированы возможности реакции циклоприсоединения СфенилАгликозил нитронов . Показано, что эти
соединения вступают во взаимодействие с димстиловым эфиром малеиновой кислоты, приводя к соответствующим 3,4,5тризамещенным изоксазолидинам с преимущественным образованием одного стереоизомера. Схема 5. НТ чСЕ1 ООАс 6,
С
. С целью исследования простого и короткого пути к производным пирролизидинов с большим количеством гидроксильных групп, которые проявляют высокую антивирусную активность, Физера и сотр. Оэритрозный или Озреозный фрагмент, с акрилатами Схема 6 . Было обнаружено, что основные продукты имеют С3С4 эритро и СЗС5 цисконфигурацию, что может быть объяснено атакой с менее затрудненной стороны нитрона, находящегося в 2конфигурации. Основными продуктами являются соответствующие СЗС5 цису ССЗ э7нтоизоксазошдины Схема 7. Ключевая стадия синтеза индолизиновых алкалоидов, напр. Схема 8 . С другой стороны, ГомссГюллен и сотр. Схема 9 . Единственный изоксазолидин впоследствии был превращен в серию энантиомерно чистых сксагидрокси и пентагидроксипергидроазуленов гомологов кастаноспермина. Гликозилнитроны являются очень удобным строительным материалом на пути к различным модифицированным нуклеозидам ,. Напр. Схема , вовлекался во взаимодействие с азотистыми основаниями с винильной группой. В результате получались соответствующие гомохиральные изоксазолидины со стереоселективностыо и суммарным выходом около . Модификация методики, включающая циклоприсоединение нитрона к винилацетату с последующим введением азотистого основания, позволила увеличить суммарный выход реакции до , оставив соотношение диастереомеров неизменным. В поисках простого пути синтеза биологически активных непротеиногенных узамещенных Р,удиаминокислот, Физера и согр. Ьвалина с метилакрилатом Схема .

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.202, запросов: 121