Синтез и модификация морфинановых и родственных систем: металлоорганический подход.

Синтез и модификация морфинановых и родственных систем: металлоорганический подход.

Автор: Моисеев, Сергей Константинович

Шифр специальности: 02.00.03

Научная степень: Докторская

Год защиты: 2012

Место защиты: Москва

Количество страниц: 321 с. ил. Прил.(с. 322-635)

Артикул: 5090541

Автор: Моисеев, Сергей Константинович

Стоимость: 250 руб.

Синтез и модификация морфинановых и родственных систем: металлоорганический подход.  Синтез и модификация морфинановых и родственных систем: металлоорганический подход. 

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Морфина новые и родственные системы литературный обзор
1.1. Опиоидные рецепторы и опиоидные лиганды
1.2. Морфинановые и бензоморфановые алкалоиды основные
методы синтеза и направления модификации
1.2.1. Бензоморфаны.
1.2.1.1. Синтез бензоморфанов циклизацией по Греве
1.2.1.2. Модификации синтеза Греве и другие методы
1.2.1.3. Расширение и сужение кольца С в 6,7бензоморфанах
1.2.1.4. Фармакологическая активность 6,7бензоморфанов.
1.2.2. Морфинаны
1.2.2.1. Полный синтез морфинанов циклизацией по Г реве
1.2.2.2. Полный синтез морфинанов другими методами
1.2.2.3. Синтез морфинанов модификацией природных алкалоидов
1.2.2.4. Фармакологическая активность морфинанов
1.2.3. 4,5Эпоксиморфинаны.
1.2.3.1. Полный синтез 4,5эпоксиморфинанов
1.2.3.2. Строение 4,5эпоксиморфинанов
1.2.3.3. Основные источники 4,5эпоксиморфинанов
1.2.3.4. Модификация природных 4,5 эпоксиморфинанов.
1.2.4. Синтезы на основе тебаина.
1.2.4.1. Окисление тебаина.
1.2.4.2. Реакции ДильсаАльдера на основе тебаина
1.2.4.3. Тевинолы и орвинолы.
ГЛАВА 2. тАренхромтрикарбонильные комплексы
депротонирование и использование образующихся анионов в
органическом синтезе конкурентные процессы
литературный обзор
2.1. Синтетические возможности, открывающиеся при комплексовании переходных металлов с лигандом,
и место Сг в этом подходе
2.2. Возможности, предоставляемые таренхромтрикарбонильными комплексами в синтезе.
2.3. Свойства и получение аренхромтрикарбонильных
комплексов
2.3.1. Физикохимические свойства
2.3.2. Удаление СгСО3группы.
2.3.3. Получение аренхромтрикарбонильных комплексов
2.4. Металлирование аренхромтрикарбонильных комплексов
2.4.1. Направления и селективность металлирования.
2.4.2. Нуклеофильная атака на ароматический лиганд в
аренхромтрикарбонильных комплексах
2.4.3. Деароматизация аренового лиганда в
аренхромтрикарбонильных комплексах
2.4.4. Электрофильная атака на ароматический лиганд в
Ааренхромтрикарбонильных комплексах
2.4.5. Депротонирование ароматического кольца в
аренхромтрикарбонильных комплексах
2.4.6. Альтернативные способы получения металлированных в
кольцо аренхромтрикарбонильных комплексов.
2.4.7. Полилитирование аренхромтрикарбонильных комплексов.
2.5. Реакции боковой цепи в таренхромтрикарбонильных
комплексах
2.5.1. Стабилизация бензильных карбанионов, карбокатионов и
радикалов хромтрикарбонильной группой.
2.5.2. Бензильные карбанионы, стабилизированные
хромтрикарбонильной группой получение и реакционная способность
2.5.3. Нуклеофильное присоединение к хромтрикарбонильным
комплексам оксоаренов
2.6. Стереохимические аспекты химии тареихромтрикарбо
нильных комплексов.
2.6.1. Энантиоселективное депротонирование
аренхромтрикарбонильных комплексов.
2.6.2. Диастереоселективное депротонирование
аренхромтрикарбонильных комплексов.
2.7. Аренхромтрикарбонильные производные металлов,
отличных от лития
2.8. Комплексование СгСО3группы с энантиомерно чистыми
аренами
2.9. Реакции кросссочетания с участием
аренхромтрикарбонильных комплексов.
2 Использование аренхромтрикарбонильных комплексов в синтезе природных соединений.
ГЛАВА 3. Синтез бензоморфанов через бензильную
функционализацию талкиларенхромтрикарбонильных
комплексов обсуждение результатов
3.1. Общая стратегия.
3.1.1. СНКислотность Талкиларенхромтрикарбонильных
комплексов.
3.2. Селективное бензильное металлирование амидом натрия и
реакция с ВгСН2СООЫа. Формирование каркаса 6,7бензоморфана.
3.3. Бензильная функционализация алкиларенхром
трикарбонильных комплексов через металлирование амидами лития.
3.3.1. Синтетические проблемы селективного бензильного
депротонирования
3.3.2. Селективное металлирование амидами лития в бензильное
положение. Силилирование
3.3.3. Карбоксилирование бензильных литиевых производных.
3.3.4. 1,2Присоединение бензильных литиевых призводных к
карбонильным соединениям
3.3.5. Реакции бензильных литиевых призводных с
алкилгалогенидами.
3.3.6. Реакции переметаллирования бензильных литиевых производных алкиларехромтрикарбонильных комплексов
3.3.6.1. Реакции бензильных цинковых производных
3.3.6.2. Реакционная способность бензилмедь1хромтри
карбонильного комплекса.
3.3.6.3. Бензильные палладийорганические производные
3.4. Синтез 5ацетоксиЗбензил1,4мегано2,3,4,
гетрагидробензазепина
ГЛАВА 4. Модификация 1юрфинановых алкалоидов
обсуждение результатов
4.1. ТУАрильные производные морфинанов
4.2. Р1Катализируемая модификация аллильных фрагментов
кольца С в морфинанах.
4.2.1. Рс1Катализируемое аминирование бАхлорбдезоксикодеина.
4.2.2. Р1Катализируемое алкенилирование кодеина и
последующие реакции.
ГЛАВА 5. Разработка технологии получения ,6,7,гидрокси6метоксициклопропилметил4,5эпокси6,этаноморфинан7ил3,3диметилбутан2ола обсуждение результатов
5.1. Описание проблемы.
5.2. Получение субстанции
5.3. Свойства лекарственной формы
5.3.1. Доклиническая фармакология и токсикология.
5.3.2. Эффективность по данным клинических испытаний.
5.4. Значение разработки.
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Также с использованием обоих подходов был получен буторфанол 2, аналгетик с повышенной наркологической безопасностью 3, 4 полный синтез, его начало приведено на схеме , 7 из природного алкалоида тебаина ИЗ в 9 стадий с общим выходом . Синтез изоморфинана 4 из тебаина 3 приведен на схеме . Схема . Ь1Ме
РИВг, Си, пиридин
1. Н2,Р1С
2. Полный асимметрический синтез морфинанов описан в работе 9. Принципиально иным подходом к синтезу морфинанов является переход к тетрациклической структуре этих соединений путем частичной деструкции молекул пентациклических 4,5эпоксиморфинанов, источником которых является природное сырь см. Этот переход схема 1 заключается в ликвидации кольца Е, присутствующего в природных алкалоидах или продуктах их химической модификации, путем разрыва 4,5 си эпоксидного мостика, с последующим удалением или преобразованием группировки, возникающей на месте разорванного цикла в положении С4 ароматического кольца, либо без таковых. Чаще всего переход от 4,5 яэпоксиморфинанов к морфинанам сопровождается появлением в положении С4 фенольной НОгруппы. Схема . Раскрытие кольца Е можно осуществить разными методами. Большинство способов расщепления эпоксидного мостика исходят из 6кетонов. Обычно для этой цели используются Ъа и МГ4С1 1, 2. Этим методом дигидрокодеинон 5 легко расщепляется в дигидротебаинон 6 схема . В других случаях для расщепления эпоксидного мостика использовались олово 4, либо амальгамы цинка или натрия 5. Интересными подходами являются разложение гидразона дигидрокодеинона по ХуанМинлонгу модификация реакции КижнераВольфа с образованием морфинанового олефина 9. Кетон 6 также получается из 5 при нагревании с и НС1. Эта реакция протекает через нуклеофильную атаку меркаптана на С5 замещение фенолятиона на меркаптид с образованием 5этилтиоморфинана 6. Салютаридин 2 может быть получен из бромкодеинона 0, образующегося в одну стадию из тебаина 3 схема . Нагревание 0 со щелочью приводит к 1 в качестве единственного продукта. Метилирование гидроксила при С6 дает 2 с прекрасным общим выходом 7. Более коротким и более эффективным альтернативным подходом является окисление 3 воздухом в присутствии , при котором с прекрасным выходом образуется непосредственно 1 8. Схема . Однако при восстановлении 3 калием в жидком аммиаке образуются эквимолярные количества 3 и 4, которые могут быть разделены кристаллизацией 1. Схема . При кипячении метилового эфира 5 с , взятом в виде порошка, и в МеОН в течение 5 мин. УЯтетразола в присутствии К2С в ДМФА. Схема . МсОН, кипяч. Н 1 1 . При каталитическом гидрировании тетразола 8 был получен морфинан 9. Данная последовательность превращений 6 8 9 представляет собой один из методов удаления фенольной группы при С4 в продукте разрыва эпоксидного мостика исходного 4,5 ссэпоксиморфинана. Аналогичным методом были получены и 6кетоморфинаны 3. Раскрывать эпоксидный мостик можно и при действии активированного цинка и в ЕЮН 4. Реакция тебаина с 2i дает после подкисления морфинан 3 схема 5. После гидролиза фрагмента эфира енола в 3 повторное присоединение избытка купрата к образующемуся ос, Днепредельному кетону 4 приводит к 7,8диметилзамещенному морфинану 5. Схема . В попытке получить новый тип замещения в морфинанах, который обеспечивал бы сильный аналгетический эффект при пониженном уровне побочных эффектов, совершенно иным методом была синтезирована серия 6цианозамещенных Аметилморфинанов , содержащих в своей структуре фрагмент акрилонитрила схема . ТвМ1С тозилметилизоцианидом, ТоСН2ЫС в присутствии ВиОН при 0С в диметоксиэгане с последующей обработкой ВиОК. То есть реакция позволяет ввести цианогруппу и раскрыть 4,5 кислородный мостик в одну стадию. Схема . Соединение 0 было получено из 9 алкилированием при действии фенилтриметиламмонийхлорида в ДМФА в присутствии К2СОэ при нагревании С, 5 ч, 7. Целый ряд интересных производных был получен на основе формальной модификации молекулы леворфанола 1 , 8, 9. По аналогии с налтриндолом 2, получаемым из налтрексона см. С6С7 конденсированный индольный фрагмент . Схема . ВиТЛ Н2.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.222, запросов: 121