Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у больных с ранним дебютом венозного тромбоза

• Автор: Полякова, Анастасия Павловна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 109 с. : 20 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления об этиопатогенезе венозного тромбоза
1.2. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе тромбозов
1.2.1. Методы оценки функциональной активности эндотелия
1.2.2. Возможные механизмы развития эндотелиальной дисфункции
1.2.3. Гипергомоцистеинемая и полиморфизм генов обмена метионина и фолатов
1.2.4. Оксидативный стресс
1.2.4.1. Дисбаланс оксидантной и антиоксидаптной систем
1.2.4.2. Нарушение липидного обмена и полиморфизм генов регуляции липидного обмена
1.2.5. Нарушение регуляции процессов вазоконстрикции и вазодшатации
1.2.6. Гиперактивация локального иммунного ответа
1.2.7. Снижение тромборезистентпости эндотелия сосудистой стенка
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика обследованных групп
2.2. Материал исследования
2.3. Методы исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Распределение аллелей и генотипов генов, ассоциированных е эндотелиальной дисфункцией, у больных с венозным тромбозом
3.2. Анализ “ген-генных взаимодействий” в группе больных с венозным тромбозом

3.3. Особенности полиморфизма генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с различными клиническими проявлениями венозного
тромбоза
3.3.1. Распределение аллелей и генотипов у пациентов с изолированным ТГВНК
3.3.2. Распределение аллелей и генотипов в группе пациентов с ТГВНК, осложненным ТЭЛЛ
3.3.3. Распределение аллелей и генотипов у пациентов с “изолированной ” ТЭЛА
3.4. Распределение аллелей и генотипов изучаемых генов у пациентов с рецидивирующим течением венозного тромбоза
3.5. Распределение аллелей и генотипов изучаемых генов у пациентов с ВТ, осложнившимся развитием посттромботической болезни
3.6. Оценка функционального состояния эндотелия у больных с венозным тромбозом
3.7. Анализ взаимосвязи аллельного полиморфизма изученных генов и
биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АПФ Ангиотензин-превращающий фермент
АТ II Ангиотензин II
АФА Антифосфолипидные антитела
ВТ Венозный тромбоз
ГГц Г ипергомоцистеинемия
Гц Г омоцистеин
иТГВНК Изолированный тромбоз глубоких вен нижних конечностей
иТЭЛА Изолированная тромбоэмболия легочной артерии
КГ Контрольная группа
ЛІТІІ ГГ Липопротеиды низкой плотности
лпонп Липопротеиды очень низкой плотности
МДА Малоновый диальдегид
НАДІТ Восстановленная форма никотинамиддинуклеотида
НАДФ . Никотинамиддинуклеотид фосфат
НТ Наследственная тромбофилия
ПАГ Полиакриламидный гель
ПТБ Посттромботическая болезнь
ПЦР Полимеразная цепная реакция
ПЦР-ПДРФ Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ПЦР
РАС Ренин-ангиотензиновая система
тг Триглицериды
ТГВІТК Тромбоз глубоких вен нижних конечностей
ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии
Хс Холестерин

рецептор PC представляет собой трансмембранный гликопротеин, схожий по структуре с компонентами главного комплекса гистосовместимости и расположенный в кавеолах эндотелиального слоя крупных артериальных и венозных сосудов [164]. Роль EPCR в обеспечении антикоагулянтных свойств сосудистой стенки заключается не только в активации PC, приводящей к подавлению активных форм факторов V и VIII (Va и Villa), но и в связывании фактора VII/VIIa, что влечет за собой снижение его коагуляционного потенциала [74]. Помимо участия в регуляции процесса свертывания крови, EPCR играет важнейшую роль в обеспечении противовоспалительных, антиапоптотических и цитопротективных свойств активированного PC (APC) [74]. Все эти эффекты опосредуются через EPCR-зависимое расщепление протеазой-активируемого рецептора 1-го типа (PAR-1). Противовоспалительный эффект АРС заключается в подавлении экспрессии TF и нуклеарного фактора каппа-В (NFkB), а антиапоптотический реализуется посредством подавления сигнала цитокинов и индукции экспрессии поверхностных молекул адгезии под действием TNF-a [74; 127].
Кроме мембранной, выделяют также растворимую (плазменную) форму EPCR (sEPCR), которая имеет меньший молекулярный вес (43 kD), но обладает сходной аффинностью по отношению к PC и АРС. Источником образования растворимой формы EPCR служит его мембранная форма, от которой специфические металлопротеазы отщепляют внеклеточный участок молекулы [152]. Индукция металлопротеаз происходит под действием тромбина и других медиаторов воспаления, в том числе TNF-a и IL-1(3 [127; 152]. Несмотря на похожее строение и физические свойства, связывание sEPCR с АРС подавляет антикоагулянтные свойства последнего, так как образовавшийся комплекс не обладает способностью инактивировать фактор Va [113]. Взаимодействие sEPCR с PC также приводит к снижению активации комплекса тромбин-ТМ. Помимо этого, конкуренция двух форм EPCR за связь с АРС может сказываться на реализации противовоспалительных свойств последнего [74] (рисунок 7).