Лекарственный мониторинг и токсикокинетика высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей

• Автор: Стрижевская, Александра Михайловна
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 126 с. : ил.

Оглавление
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Задачи исследования:
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Общая характеристика метотрексата
1.1.1. Метаболизм метотрексата
1.1.2. Механизм действия метотрексата
1.2. Терапия высокими дозами метотрексата
1.2.1. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата
1.2.2. Особенности элиминации высоких доз метотрексата
1.3. Понятие о токсикокинетике
1.3.1. Основные фармакокинетические/токсикокинетические показатели
1.4.СПЕЦИФИЧЕСКИЙ МАРКЕР ТОКСИЧНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА- ГОМОЦИСТЕИН
1.4.1. Метаболизм гомоцистеина
1.4.2. Влияние высоких доз метотрексата на метаболизм гомоцистеина
1.5. Токсичность ВЫСОКИХ ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА
1.5.1. Основной метаболит метотрексата
7-гидроксиметотрексат
Заключение по главе
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных
2.2. Схема проведения химиотерапии больным остеосаркомой
2.3. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата
2.5. Определение биохимических показателей крови при высокодозной химиотерапии остеосаркомы у детей
2.6. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Количественная оценка токсикокинетики терапии высокими дозами МЕТОТРЕКСАТА
3.2. ГОМОЦИСТЕИН - потенциальный маркер фармакодинамического эффекта МЕТОТРЕКСАТА
3.3. БИОКИНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ
3.4. БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕФРОТОКСИЧНОСТИ
3.5. Оценка метаболизма Мтх при терапии ВД Мтх остеосаркомы у детей
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ .ДИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
5,10-MTHF - 5,10- метилентетрагидрофолат
5-MTHF - метилентетрагидрофолат
7-OH-Mtx - 7-гидроксиметотрексат
AUC — площадь под фармакокинетической кривой
CL - клиренс
DHF — дигидрофолат
DHFR - дигидрофолатредуктаза
Нсу - гомоцистеин
Met - метионин
Mtx - метотрексат
МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза
SAH - S-аденозилгомоцистеин
SAM - S-аденозилметионин
THF - тетрагидрофолат
у-ГТ - гамма- глутамилтрансфераза
AJ1T - аланинаминотрансфераза
АО - альдегидоксидаза
ACT - аспартатаминотрансфераза
БРВ - безрецидивная выживаемость
ВД - высокие дозы
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГГЦ - гипергомоцистеинемия ДГФР - дигидрофолатредуктаза
ДМПА - 4-дезокси-4-амино-М 1О-метилптериновая кислота
J1B - лекарственное вещество
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
JIM - лекарственный мониторинг
ЛП - лекарственный препарат

значительное место отводится изучению токсичности данного метода лечения - так или иначе вопрос затрагивается почти во всех работах, посвященных данной проблеме.
Токсичность ЙЛх часто связывают с возрастом пациентов. Васш
в. е1 а1 [34-38], ретроспективно изучили 790 случаев заболевания ОС пациентов, прошедших неоадъювантную химиотерапию в период с 1983 по 2000 г. Замедленное выведение 1УЙх в большей мере была связано с возрастом пациента (16% для пациентов старше 20 лет против 6% более молодых пациентов, р=0,0001).
В нашей стране ученые также занимались данной проблемой. В качестве детерминанты токсичности возраст выявлен в работах Колосова П.В. [16]. 1УЙх применялся в высоких дозах для лечения опухолей ЦНС и ОЛЛ. ВД КЛх (5 г/м2) удовлетворительно переносились детьми грудного возраста (от 6 до 12 мес.), толерантность к 1УЙх была выше, чем у детей более старшего возраста, без выраженной токсичности или отсроченной М4х экскреции.
При этом считается, что М1х - слабоэметогенный препарат. Стоматиты и диарея отмечаются через 4-7 дней после начала курса терапии. Лейко- и тромбоцитопения возникают на 10 день после введения препарата. Обычно не глубоки. При применении ВД возможно развитие почечной токсичности, для ее профилактики требуется гипергидратация и ощелачиваение мочи [2]. При ОС самыми распространенными видами токсичности при ВД 1УЙх являются гепатотоксичность, гематотоксичность, панкреопатии, и др. Международным Обществом Детских Онкологов (8ЮР) предложены критерии гепатотоксичности для оценки побочного действия цитостатических лекарственных средств (см. табл. 1).