Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма оригинального селективного анксиолитика афобазола

• Автор: Виглинская, Анастасия Олеговна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с. : 18 ил.

Оглавление
Общая характеристика работы
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Биотрансформация и фармакокинетика производных бензимидазола
1 Л.Фармакологические свойства производных бензимидазола
1.2.Ферментные системы метаболизма производных бензимидазола
ГЗ.Основные направления биотрансформации производных
бензимидазола
1.4.Фармакокинетика производных бензимидазола
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2Л. Объекты исследования
2.2. Реактивы
2.3. Экспериментальные животные
2.4. Методы
2.4.1. Способ отбора крови
2.4.2. Масс-спектрометрический анализ афобазола и его метаболитов в плазме крови крыс
2.4.3. Метод количественного определения афобазола и его метаболитов в плазме крови и органах животных с применением ВЭЖХ
2.4.4. Обработка биологических проб, экстракция афобазола и его метаболитов из биологических образцов
2.4.5. Построение калибровочных кривых
2.4.6. Метрологическая характеристика методик определения афобазола и его основных метаболитов
2.4.7. Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных
2.4.8. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ АФОБАЗОЛА У КРЫС
Глава 4. ФАРМАКОКИНЕТИКА АФОБАЗОЛА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ У КРЫС

4.1. Фармакокинетика афобазола после его внутрибрюшинного введения крысам в дозе 25 мг/кг
4.1.1. Фармакокинетика афобазола и его метаболитов М-6 и М-7 после внутрибрюшинного введения препарата
4.1.2. Фармакокинетика афобазола и его метаболита М-11 после внутрибрюшинного введения препарата
4.1.3. Тканевая доступность афобазола и его основных метаболитов у крыс
4.2. Фармакокинетика афобазола после его перорального введения крысам в дозе 25 мг/кг
4.3. Абсолютная биодоступность афобазола у крыс
Глава 5. ЭКСКРЕЦИЯ АФОБАЗОЛА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ С МОЧОЙ И
КАЛОМ КРЫС
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность проблемы
Проблема создания селективных анксиолитиков, сходных по противотревожным свойствам с бензодиазепинами, но не обладающих их гипноседативными, миорелаксантными, амнестическими эффектами, не вызывающих зависимости и синдрома отмены, является центральной в современной психофармакологии [19, 44].
Фундаментальные исследования генетических различий в действии типичных транквилизаторов и анализ механизмов диссоциации их анксиолитического и седативного влияния показали, что анксиоселективный эффект может быть достигнут при коррекции изменений в ГАМКд рецепторе, развивающихся при эмоциональнострессовой реакции и приводящих к снижению связывающей способности бензодиазепинового участка [18,19,111]. Итогом этих работ явился целенаправленный синтез, выполненный под руководством В.Л. Савельева, и фармакологическое изучение соединения 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида, получившего название афобазол. Установлено, что афобазол предотвращает стресс индуцированное падение бензодиазепиновой рецепции в нейрональных мембранах и обладает селективными анксиолитическими свойствами [19,109].
Экспериментальные результаты подтверждены в клинических исследованиях [14]. Препарат зарегистрирован в РФ в качестве селективного анксиолитика 3 ноября 2005г, № ЛС - 000861.
Необходимым этапом разработки оригинального лекарственного средства является экспериментальное изучение его фармакокинетики и метаболизма. При этом выясняется, в каком количестве от введенной дозы препарат всасывается из места введения и поступает в системный кровоток и, соответственно, к месту его биологического действия. При введении внутрь важно знать, какая часть препарата подвергается биотрансформации, а какая попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Необходимо

концентрации препарата составляют 50 нг/г, а в печени - 500 нг/г. В органах и тканях определяется неизмененный препарат, тогда как его основной сульфон - метаболит в мышечной, жировой и почечной тканях не обнаруживается, а в печени его концентрации значительно ниже. Фенбендазол выводится в течение 72 часов [45].
Оксфендазол - метил-5(6)-(фенилсульфинил)бензимидазол-2-карбамат- противоглистное средство, близкое фенбендазолу как по активности, так и по фармакокинетическим свойствам.
Фармакокинетика суспензии препарата в арахисовом масле исследовалась у мериносов (овец) при интраруминальном (в 1-й отдел желудка - рубец) введении в дозе 5 мг/кг [25]. Оксфендазол после введения плохо всасывается и обнаруживается в течение 3-х часов в содержимом ЖКТ овец. С увеличением дозы биодоступность и интенсивность биотрансформации препарата снижаются, что способствует развитию противоглистного эффекта [26, 64].
Триклабендазол - 6-хлор-5-[дихлорфенокси]-2-метилтиобензимида-зол - противоглистное средство [57].
Фармакокинетику препарата изучали в исследовании А1уагег-Вицбоэ М.Ь. й а1. (1993) у интактных кроликов после перорального и внутривенного путей введения. Триклабендазол в организме животных подвергается выраженному эффекту первого прохождения через печень, при этом в плазме крови регистрировались 2 его метаболита: сульфоксид и сульфон триклабендазола. Фармакокинетическая кривая имеет вид 2-х камерной модели. Для обоих метаболитов характерны большие периоды полувыведения: 16,86 и 13 ч. Средние пиковые концентрации приходятся на 7,5 ч и 9,5 ч и составляют 12,41 мкг/мл и 9,5 мкг/мл, соответственно. Величина АиС для сульфоксида составляет 240 мг/лхч, для сульфона -185 мг/лхч [27].