Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов

• Автор: Григорьев, Владимир Викторович
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 281 с. : ил.

Список сокращений
АА - арахидоновая кислота Абета - бета-амилоидный пептид АКТГ - адренокортикотропный гормон
АА- DA - амид арахидоновой кислоты с дофамином - анандамид АА-ЕА - амид арахидоновой с этаноламином
АМРА — а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота
АР5 - 2-амино-5-фосфонопентановая кислота
АР7 - 2-амино-7-фосфоногептановая кислота
АРР - белок-предшественник бета-амилоидного пептида
АХЭ - ацетилхолинэстеразы
БА - болезнь Альцгеймера
БП - болезнь Паркинсона
BDNF - мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor) ГЭБ - гемагоэнцефалический барьер ДТЛ - деменция с тельцами Леви ДГК - докозогексаеновая кислота
ДГК-ДА - амид докозогексаеновой кислоты с дофамином
ДГК-ЭГ - эфир докозогексаеновой кислоты с этиленгликолем
ДГК-НЭГ - эфир докозогексаеновой кислоты нитроэтиленгликолем
DSIP - дельта-сон-вызывающий пептид
IL-lß - цитокин полипептид интерлейкин-lß
ИХЭ — ингибитор холинэстераз
КК - каиновая кислота
LTD - долговременная депрессия синаптической передачи (long term depression)
LTP - долговременная потенциация синаптической передачи (long term potentiation)
мАХР - мускариновые холинорецепторы
MDP - мурамиловые дипептиды
MCI -мягкое когнитивное снижение (mild cognitive impairment) NGF - фактор роста нервов (nerve growth factor)
NMDA - N-метил-В-аспартат
NR - субъединица NMDA рецептора
нАХР - никотиновые холинорецепторы
CLIP - кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид
ССК-4 - холецистокинин
СРМ - свободно-радикальные метаболиты
ТМД - трансмембранный домен
УРАИ - условный рефлекс активного избегания
ХК - хинолиновая кислота
цГМФ - циклический ГМФ (гуанозинмонофосфат)
ЦТ - циклотиазид

Глава 1. Современное состояние проблемы поиска и создания потенциальных лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний мозга и фармакологической коррекции процессов обучения и памяти (Обзор литературы)
1.1. Основные нозологические формы нейродегенеративных болезней, мягких когнитивных расстройств
1.2. Фармакодинамические свойства и стратегия поиска лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний и улучшения когнитивных процессов
1.3. Роль АМРА и NMDA рецепторов в формировании памяти и патогенезе нейродегенеративных заболеваний и их регуляция эндогенными и синтетическими веществами
1.3.1. Структура и свойства NMDA рецепторов
1.3.2. Структура и свойства АМРА рецепторов
1.3.3. Роль NMDA и АМРА рецепторов в патогенезе нейродегенеративных заболеваний
1.3.4. Роль эндогенных веществ в регуляции функций NMDA и АМРА рецепторов
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Вещества
2.2. Животные
2.3. Методы исследования
2.4. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. Изучение влияния эндогенных физиологически активных веществ и
их синтетических производных на функциональное состояние АМРА и NMDА рецепторов
3.1. Изучение влияния дельта-сон-вызывагощего пептида (DSIP) на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов
3.2. Изучение влияния кортикотропин-подобного промежуточного лобного пептида (CLIP) на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов
3.3. Изучение влияния соматостатина на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов
3.4. Изучение влияния уридина на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов
3.5. Изучение влияния мурамиловых дипептидов на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов
3.6. Изучение влияния холецистокинина на функциональное состояние NMDA рецепторов
3.7. Изучение влияния интерлейкина 1-Р на функциональное состояние NMD А рецепторов
нитрохиноксалин-2,3-дион (CNQX) и 6,7-динитро-хиноксалин-2,3-дион (DNQX) (Drejer, Honoré, 1988). Но эти соединения также активны в отношении глицинового участка NMDA рецептора и поэтому не обладают свойствами избирательных антагонистов (Birch et al., 1988). Однако, они послужили веществами-прототипами для синтеза более избирательных и активных антагонистов, таких как 2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоил-бензо(Р)хиноксалин (NBQX) (Sheardown et al., 1990); 1,4,7,8,9Д 0-гексапщро-9-метил-6-нитропиридо[3,4-:1]-хиноксалин-2,3-дион (PNQX); 6-(1Н-имидазол-1-ил)-7-нитро-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (YM-90K) (Ohmori et al., 1994); [2,3-диоксо-7(1Н-имидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1-хиноксалинил]-уксусная кислота (YM872) (Kohara et al., 1998); и [ 1,2,3,4-тетрагидро-7-морфолинил-2,3 -диоксо-б-(трифторметил) хиноксалин-1 -ил]метил фосфонат
(ZK200775) (Turski et al., 1998) (рис. 1.16). Соединения ZK200775 и YM872 были переданы на клинические испытания в качестве противоинсультных препаратов (Takahashi et al., 2002).
NBQX
CNQX