Новые подходы к фармакокоррекции неспецифических составляющих патогенеза токсических поражений

• Автор: Гуляева, Инна Леонидовна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 284 с. : 3 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Фармакологическая коррекция функционального состояния и работоспособности человека при экстремальных воздействиях
2.2. Биохимические механизмы токсического действия фосфорорганических соединений как основа для разработки новых фармакологических средств с реабилитационными свойствами
2.3. Полихлорированные бифенилы: токсикология и биохимические основы их биологического действия
2.4. Нигритная интоксикация
2.5. Конструирование лекарств и производные бензимидазола как наиболее перспективная мишень для создания новых лекарственных препаратов
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Биохимические методы исследования
3.1.1. Определение активности сукцинатдегидрогеиазы
3.1.2. Определение активности малатдегидрогеназы
3.1.3. Определение активности Гл-6-ФДГ
3.1.4. Определение активности аргиназы
3.1.5. Определение концентрации мочевины
3.1.6. Определение активности карбамоилфосфатсинтетазы
3.1.7. Определение активности АлАТ, Ас АТ, ЛДГ, кислой фосфатазы, щелочной фосфатазы
3.2. Методы количественного определения бемитила, бромантана и
пирацетама в биологическом материале
3.2.1. Количественный анализ препаратов в крови
3.2.2. Количественный анализ бемитила и бромантана в органах и тканях крыс
3.2.3. Газохроматографические методы анализа бемитила и бромантана97
3.2.4. ВЭЖХ-методы анализа бемитила и пирацетама
3.3. Методы количественного определения цитохрома Р450 и
монооксигеназных активностей
3.3.1. Выделение микросомальной фракции печени
3.3.2. Определение содержания цитохрома Р450 и Ь3
3.3.3. Определение аминопирин-М-деметилазной активности

3.3.4. Определение анилин-р-гидроксилазной активности
3.3.5. Определение нитроанизол-О-деметилазной активности
3.3.6. Определение 2,5-дифенилоксазол-р-гидроксилазной активности в 12 ООО g — гомогенатах печени
3.3.7. Определение этоксирезоруфин-О-деэтилазной (ЭРОД) и бензилоксирезоруфин-О-дебензилазной (БРОД) активностей в 12 ООО g-гомогенатах печени и лимфоцитах
3.3.8. Постановка реакции бласттрансформации лимфоцитов
3.4. Клиническое исследование бемитила
3.5. Статистический анализ результатов
4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Исследование антиокислительной и антирадикальной активности бемитила и референтных препаратов в модельных системах in vitro
4.1.1. Система инициированного окисления этилбензола
4.1.2. Модельные системы перекисного окисления липидов
4.2. Защитная эффективность бемитила в условиях острой и хронической
нитритной интоксикации
4.2.1. Защитная эффективность бемитила и его комбинации с антидотами при остром смертельном отравлении нитритом натрия
4.2.2. Влияние бемитила и цистамина на ферменты антиокислительной системы и процессы перекисного окисления липидов в условиях метгемоглобинемии, вызванной хронической нитритной интоксикацией
4.3. Исследование влияния бемитила и его сочетанного применения с
антидотами фосфорорганических соединений на состояние мембран клеток, процессы перекисного окисления липидов и некоторые метаболические реакции в восстановительном периоде после тяжелых острых отравлений ФОС
4.3.1. Активность церебральной Na+/K+ АТФазы, содержание диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в головном мозге и миокарде
4.3.2. Морфофункциональные показатели эритроцитов, активность каталазы, СОД, содержание ДК и ТБК-РП
4.3.3. Изменение интенсивности флуоресценции мембранного зонда АНС в мембранах эритроцитов
4.3.4. Сравнительная антиоксидантная эффективность бемитила, этомерзола и соединения Б
4.4. Защитная эффективность бемитила при сочетанной интоксикации
полихлорированными бифенилами и этанолом

4.5. Изучение влияния бемитила на суммарный уровень цитохрома Р450 в печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические монооксигеназные активности в печени и лимфоцитах
4.6. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика бемитила и его комбинированных лекарственных форм
4.6.1. Фармакокинетика бемитила в крови крыс
4.6.2. Распределение бемитила по органам и тканям крыс
4.7. Экспериментальная фармакокинетика бромитила
4.8. Клиническая фармакокинетика пирабела
4.9. Применение бемитила в лечении ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с нарушениями функции печени
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
6. ВЫВОДЫ
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

фаза истощения и уровень кортизола значительно падает (Колбасов В.В., 1998; Андриенко А.И.; 1988). Активация минералкортикоидной функции надпочечников расценивается как компенсаторная реакция организма, направленная на нормализацию нарушенного при отравлении ФОС обмена электролитов. При отравлении зоманом в реабилитационном периоде отмечается значительное увеличение содержания глюкокортикоидов при незначительном изменении уровня АКТГ, что связано- с прямым повреждающим действием зомана на кору надпочечников, которое сопровождается в основном стойким повышением активности аденилатциклазы и количества цАМФ в синаптосомах (Clement I.G., 1985).
При интоксикации ФОС в ранний период наблюдения отмечается повышение содержания в крови и тканях животных серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина (Ильяшенко К.К., 1997; Мазинг Ю.А., 1995). Накопление моноаминов обусловливает начало многоступенчатого механизма мобилизации медиаторных систем в организме (Андриенко А.И., 1988).
Наряду с универсальной реакцией ГГКАС на стресс большую роль играет реакция системы «аденогипофиз - щитовидная железа». Исследованиями установлено, что активность гипофиза по выработке ТТГ увеличивается только в первые часы после интоксикации ФОС, в дальнейшем она остается в пределах нормальных величин (Колбасов В.В., 1998; Питкевич Э.С., 1997). Гипофиз, как филогенетически более древняя структура головного мозга, значительно менее подвержен повреждающему воздействию отравляющих веществ и в состоянии сохранять свою функциональную стабильность (Литвин Э.П. и соавт., 1985).
Щитовидная железа является одним из органов, где накопление ФОС (карбофос, хлорофос и др.) протекает довольно интенсивно (Брук Т.М. и соавт., 1985). Карбофос и хлорофос оказывают прямое повреждающее действие на щитовидную железу, что вызывает повышение уровня тироксина в плазме (Стебельский A.C., 1986).