Метаболические ферментные системы у больных сахарным диабетом 2 типа и их фармакологическая коррекция ксимедоном

• Автор: Киселева, Татьяна Александровна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 133 с. : 22 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Фармакогенетические подходы к изучению состояния метаболических
ферментных систем организма человека
1.2. Генетически детерминированные ферментные системы при различных
патологических состояниях и их фармакологическая коррекция
1.3. Фармакологическое значение процессов свободнорадикального окисления
при сахарном диабете
Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Общая характеристика методов исследования
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Методы фармакогенетического анализа в оценке ферментативной
активности метаболических систем
3.2. Фенотип ацетилирования и активность сывороточной холинэстеразы у
больных сахарным диабетом 2 типа, связь с клиническим течением заболевания и их прогностическая значимость
3.3. Фенотип окисления у больных сахарным диабетом 2 типа, его связь
с клиническим течением заболевания
3.4. Интегральная оценка активности системы антиоксидантной защиты при
сахарном диабете 2 типа и ее фармакологическая коррекция
3.5. Целенаправленная фармакологическая регуляция активности ацетилирования ксимедоном и ее использование для оптимизации лечения у больных сахарным диабетом 2 типа с гнойными инфекциями
кожи и мягких тканей
Обсуяедение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АО - антиоксидант
АОЕ - антиоксидантная емкость крови
АКТГ - адренокортикотропный гормон
АТХБ - ацетилтиохолинбромид
ГИНК - гидразид изоникотиновой кислоты, изониазид
гмдп - глюкозилмурамилпептид
лв - лекарственное вещество
лс - лекарственное средство
МАД - малоновый диальдегид
мо - микросомальное окисление
пол - перекисное окисление липидов
РНК - рибонуклеиновая кислота
СД - сахарный диабет
СД1 - сахарный диабет 1 типа
СД2 - сахарный диабет 2 типа
СРО - свободнорадикальное окисление
ФА - фенотип ацетилирования
ФО - фенотип окисления
ХЭ - холинэстераза
КАТ - 1М-ацетилтрансфераза
СУР450 - цитохром Р450

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Эффективность, безопасность применения и индивидуальная переносимость лекарственных веществ (ЛВ) во многом определяется генетическими факторами, детерминирующими процессы их метаболизма [50, 184]. В связи с этим особое значение приобретают фармакогенетические исследования для выявления особенностей действия JIB при различных патологических состояниях, а также оценки при этом целенаправленной индукции или репрессии ферментных систем под влиянием различных лекарственных средств (JIC) [91, 79, 190]. Исследования генетического полиморфизма метаболических систем важны для фармакологической коррекции биохимических фенотипов при патологии и осуществления диагностики и профилактики заболеваний, оценки индивидуальной чувствительности больных при фармакотерапии [12, 139, 193]. Перспективна для клинической практики разработка методов фармакогенетических исследований, основанных на использовании фармакокинетических подходов анализа метаболизма тест-препаратов и косвенной оценки активности ферментативных систем биотрансформации [2].
В настоящее время в мире наблюдается «пандемия» сахарного диабета (СД), который занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. При этом СД 2 типа представляет собой одну из актуальных проблем, значение которой определяется большой его распространенностью (до 90%) среди диабетической патологии с поздними сосудистыми осложнениями [1, 32, 75, 84, 93]. Вопросы патогенеза СД 2 типа до сих пор до конца не раскрыты. Известно, что СД 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого комплексно участвуют как несколько генетических факторов, которые играют более значимую роль, чем при СД 1 типа, так и компоненты внешней среды [8]. Установлено, что при СД имеет место усиление процессов свободнорадикального окисления (СРО) как в клинике, так и в эксперименте [125, 171, 101].

его оценки используют определение как МАД, липоперекисей и диеновых конъюгатов [76, 92, 219]. Высокий уровень МАД и диеновых конъюгатов коррелирует с концентрацией гликированного гемоглобина, тяжестью и выраженностью сосудистой патологии [134]. Выраженность и продолжительность мембраноповреждающих процессов в организме определяет клиническую тяжесть и особенности СД [9, 112].
Именно эритроцитарная мембрана дает представление о структурной организации и функционировании всех других клеточных мембран [30]. Ряд исследователей доказали, что метаболические изменения при СД активируют ПОЛ в мембране эритроцитов, что приводит к изменению бислоя мембран эритроцита и метаболизма, к нарушениям дыхательной функции эритроцита, особенно у больных с ангиопатиями [143; 36, 100, 132]. а-Токоферол увеличивает диапазон функциональной устойчивости эритроцитов к повреждающему действию свободных радикалов [43].
Установлена положительная корреляция между уровнем гипергликемии и степенью активности ПОЛ в мембранах эритроцитов. Применение биосинтетических инсулинов снижает содержание продуктов ПОЛ в мембране эритроцитов, но у пациентов с ангиопатиями полной нормализации пе-рекисного статуса не происходит. Эти различия, вероятно, связаны не с собственной антиоксидантной защитой эритроцитов больных, а с прооксидант-ными влияниями плазмы. Из этого представляется целесообразным изучение эффективности АО в лечении и профилактике сосудистых осложнений у больных СД [66].
Активация ПОЛ, проявляющаяся накоплением первичных (диеновых конъюгатов) и конечных (шиффовых оснований) продуктов ПОЛ в липидной фазе мембран эритроцитов, у больных с небольшой продолжительностью заболевания без клинических проявлений сосудистых осложнений сопровождается компенсаторным повышением активности супероксиддисмутазы и ка-талазы - ключевых ферментов антирадикальной защиты. С увеличением продолжительности заболевания и появлением клинических признаков мик-