Молекулярно-генетическая природа первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов в России

• Автор: Милованова, Наталья Викторовна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 79 с. : 24 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ
Введение
Клинико-лабораторная характеристика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
История описания заболевания
Критерии клинического диагноза
Патогенез НЬН
Формы НЬН
Лечение НЬН
Взаимосвязь НЬН и цитотоксической функции 1ЧК и СТЬ клеток
Этиология семейного гемофагоцитарноголимфогистиоцитоза

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром
МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Объекты исследования
Выделение геномной ДНК
ПЦР и секвенирование
Подход к исследованию корреляции генотип-фенотип
Статистическая обработка

Генетические маркеры
Мультиплексная ПЦР
ПДАФ и ПДРФ анализы
РЕЗУЛЬ ТА ТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Характеристика исследуемых групп пациентов
Алгоритм проведенного исследования
Исследование кодирующей последовательности генов в группе FHL пациентов

UNC13D

RAB27A
STXBP
SH2D1A и BIRC
Исследование кодирующей последовательности генов SH2D1A и BIRC4 в группе XLP пациентов
Разработка метода выявления наиболее частых мутаций
Исследование гаплотипов хромосом, несущих мутации c.3037insG и с.2346-2349del
Исследование корреляции генотип-фенотип
Алгоритм молекулярно-генетического обследования Российских FIIL пациентов
ВЫВОДЫ
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
HLH - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (Hemophagocytic lymphohistiocytosis)
FHL - семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis)
ТКМ - трансплантации костного мозга
NK-клетки - естественные киллеры (Natural killer cell)
CTL-клетки - цитотоксические Т-лимфоциты (cytotoxic Т cell)
XLP - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (X-linked lymphoproliferative syndrome)
EBV - вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus)
NKT - естественные Т-клеточные киллеры (Natural killer T cell)
HS - общество гистиоцитологов (Histiocyte Society)
ЦНС - центральная нервная система
SLAM - сигнальная молекула, активирующая лимфоциты (signaling lymphocytic activation molecule)
SAP - SLAM-ассоциированный протеин MAC - мембрано-атакующий комплекс
STR локусы - короткие тандемные повторы (Short Tandem Repeats) ГУ МГНЦ РАМН - Государственное Учреждение Медико-Генетический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук NCBI - National Center for Biotechnology Information OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПДАФ - полиморфизм длины амплифицированных фрагментов ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота ТВЕ - трис-боратный буфер

При развитии клиники НЬН лечение обычно ведут по протоколу Н32004 с последующей ТКМ [20].
Ген БШБМ, ответственный за развитие ХЬР1, был выявлен в 1998 [6,49,60]. Ген БН201А содержит 4 экзона и кодирует белок ЗАР, состоящий из 128 аминокислот. В белке БАР выявлен один домен ЗН2, охватывающий области 1-4 экзонов (рисунок 8А).
Основными функциями белка ЗАР являются:
1. участие в дифференцировке МСТ-клеток. ЫКТ-клетки - малая Т-клеточная субпопуляция, характеризующаяся совместной экспрессией 14К- и Т-клеточных маркеров. МКТ-клетки могут секретировать различные цитокины, считают, что эти клетки обладают противоопухолевой и противомикробной активностью, а также участвуют в регулировании, аутоиммунных процессов. При отсутствии белка ЗАР в крови полностью отсутствуют КЕСТ-клетки.
2. передача сигнала активации МК- и СТЪ- клеток с группы поверхностных рецепторов, связанных с ЗАР. При XI.P1 нарушается цитотоксическая функция Т4К- и СТЬ- клеток, направленная только против В-лимфоцитов, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр.
3. участие в развитии герминальных центров в лимфоидных фолликулах и регулирование синтеза иммуноглобулинов. Герминальные центры - области лимфоидных фолликулов, которые образуются во время иммунного ответа. В них происходит пролиферация и селекция В-клеток, способных секретировать определенные, необходимые организму антитела. Белок БАР не экспрессируется в В-клетках, но показано, что нормальная экспрессия ЗАР в С04+ Т-клетках необходима для созревания В-лимфоцитов, образования герминального центра и выработки антител.