Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики

• Автор: Поспехова, Наталья Ивановна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 260 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы
Научная новизна полученных результатов
Научно-практическая значимость работы
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
2. РАК ЯИЧНИКОВ............................................... 17 '
3. КАНЦЕРОГЕНЕЗ
4. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И/ИЛИ ЯИЧНИКОВ
4Л. Наследственный рак молочной железы
4.2. Наследственный рак яичников
4.3. Риск развития ДДСД-ассоциированного РМЖ и РЯ.
5. ГЕНЫ ВКСА1 и ВЯСЛ
5.1. Структура гена ВЯСА!
5.2. Доменная структура белка ВК.СА
5.3. Функции белка ВИСА
5.4. Структура гена ВЯСА
5.5. Доменная структура белка ВІІСА
5.6. Функции белка ВКСА
6. СПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНАХ ВЛСА1/
6.1. Частота мутации 5382іизС в гене ВРІСАІ в разных странах
6.2. Популяционные частоты мутаций в генах ВЯСА1/
7. СПОРАДИЧЕСКИЙ РМЖ И РЯ
8. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ГЕНАХ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ
9. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, АССОЦИИРОВАННЫЙ
С МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ ТР
9.1. Структура гена ТР
9.2. Доменная структура ТР
9.3. Функции ТР
9.4. Синдром Ли-Фраумени
9.5. Герминальные мутации в гене ТР
10. СЯЕК-АССОЦИИРОВАННЫЙ РМЖ
11. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (ННКРР ИЛИ СИНДРОМ ЛИНЧА)
12. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
12.1. Гистология ДЙСД-ассоциированного РМЖ
12.2. Молекулярные изменения в опухолях молочной железы, связанных с мутациями в генах ВЯСА1/
12.3. Фенотип наследственных опухолей молочной железы.
13. ТКАНЕСПЕЦИФИЧНОСТЬ
ВЯСА/-АССОЦИИРОВАННЫХ ОПУХОЛЕЙ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
1. ПАЦИЕНТЫ
2. АНАЛИЗ ПЕРВИЧНОЙ СТРУКТУРЫ ИССЛЕДУЕМЫХ ГЕНОВ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
I. ГЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНАХ-СУПРЕССОРАХ
ОПУХОЛИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РМЖ И/ИЛИ РЯ
1. ВЫЯВЛЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ПЕРВИЧНОЙ СТРУКТУРЫ ДНК ИССЛЕДОВАННЫХ ГЕНОВ
2. ГЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНАХ В КС А1/
2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА МУТАЦИЙ ГЕНАХ ВИСА 1/
2.2. ЧАСТОТА МУТАЦИЙ В ГЕНАХ ВЯСА 1/
2.2.1. Наследственный РМЖ
2.2.2. Двухсторонний РМЖ
2.2.3. Наследственный РЯ
2.2.4. Наследственный РМЖ+РЯ
2.2.5. Сравнение частот мутаций в разных группах больных
2.2.6. Л7?СЯ7-мутации
2.2.7. 7ЛгС42-мутации
2.3. ЧАСТОТА МУТАЦИЙ СРЕДИ СЕМЕЙ С РАЗНОЙ
ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ОТЯГОЩЕННОСТЫО
2.4. ХАРАКТЕРИСТИКА И ЧАСТОТА МИССЕНС-ВАРИАНТОВ
В ГЕНАХ ВЯСА1/
2.5. ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ ВЯСА 1/
2.6. ГАПЛОТИПИРОВАНИЕ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ В1ІСА
3. ГЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ ТР
4. ГЕРМИНАЛЬНАЯ МУТАЦИЯ 1 ЮОсІеІС В ГЕНЕ СНЕК
5. ГЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНАХ РЕПАРАЦИИ НЕСПАРЕННЫХ НУКЛЕОДИТОВ - МЬН1/М8Н2/М8Н
IL ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В СПОРАДИЧЕСКИХ
И НЕОТОБРАННЫХ ВЫБОРКАХ РМЖIIРЯ
1. Рак молочной железы
2. Двухсторонний РМЖ
3. Рак яичников
4. Сравнение частот BRCA /-мутаций среди групп больных,
различных по способу формирования
III. ВСТРЕЧАЕМОСТЬ РМЖ И РЯ В СЕМЬЯХ НОСИТЕЛЕЙ
BR СА1 -МУТАЦИЙ
1. Случаи РМЖ и РЯ в семьях при 5 различных мутациях
2. Число случаев РМЖ и РЯ в семьях с мутацией BRCA
3. Распределение семей по числу случаев рака разной локализации
IV НЕКОТОРЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ РМЖ
1. Рак молочной железы у молодых женщин
2. Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью.
3. Рак молочной железы у мужчин
4. Злокачественные листовидные опухоли молочной железы .
V. АССОЦИАЦИЯ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ BRCA1, BRCA2, ТР53 II PGR С РАЗВИТИЕМ РМЖ И
1. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах BRCA1/
2. Полиморфные варианты в гене ТР
3. Однонуклеотидные полиморфизмы в гене PGR
VI. КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОГО РМЖ И РЯ
VII. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИА ГНОСТИКА
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

служат связывающими фосфопептиды сайтами, и, возможно, в них осуществляются белок-белковые взаимодействия с фосфопротеинами [Manke et al., 2003; Yu et al., 2003]. BRCT домен содержит сайт узнавания последовательности S(P04)PXF [Manke et al., 2003]. Эта последовательность имеется в трёх известных белках, непосредственно взаимодействующих с BRCA1 - геликазе ВАСН1 [Cantor et al., 2001], CtIP [Yu et al., 1998] и Abraxas [Wang et al., 2007].
BRCA1 1863 aa RING NLSs
BARD I

P53, RB

RNA helicase A RB
HDAC1. HDAC
Рис. 9. Структурные домены BRCA1.
5.3. Функции белка BRCA
BRCA1 и репарация двунитевых разрывов ДНК.
Первоначально на нокаут-клеточной линии DT40, нокаут-мышах, клеточных линиях человека, полученных из опухоли, было установлено, что BRCA1 и BRCA2 участвуют в поддержании генетической стабильности, выполняя функции контроля целостности генома - “caretakers” [Jasin, 2002; Venkitaraman, 2002]. Т.е. клетки, дефектные по BRCA1 и BRCA2, имеют повышенную генетическую нестабильность. Такой фенотип показан с использованием методов спектрального кариотипирования, техники «хромосомного портрета» (chromosome painting), обнаруживших в этих клетках хромосомные транслокации, дупликации, аберрантное слияние негомологичных хромосом [Moynahan et al., 2001; Patel et al., 1998; Xu et al., 1999]. Поскольку после воздействия на клетки ДНК-повреждающих