Моделирование проводимости ионных каналов на основе методов молекулярной и броуновской динамики

• Автор: Турченков, Дмитрий Александрович
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 150 с. : ил.

Оглавление
Введение
Глава 1. Методы изучения ионных каналов
1.1. Экспериментальные методы измерения ионной проводимости канатов
1.1.1. Фиксация потенциала (voltage clamp)
1.1.2. Метод локальной фиксации потенциала (patch clamp)
1.2. Математическое моделирование ионных каналов
1.2.1. Методы молекулярной динамики
1.2.2. Методы броуновской динамики
1.2.3. Уравнение Пуассона-Нернста-Планка
1.2.4. Методы квантовой химии
Глава 2. Построение модели ионной поры на мембране
2.1. Вне- и внутриклеточные компаргменты (I, III)
2.2. Ионный канал в бислое (II)
2.2.1. Описание ионного каната
2.2.2. Учет липидного состава
2.3. Используемые допущения и ограничения применимости модели .
Глава 3. Диффузионная модель
3.1. Создание разностной схемы
3.1.1. Коэффициент трения
3.2. Диффузия простых ионов
3.2.1. Диффузия при бесконечном разбавлении
3.2.2. Самодиффузия
3.2.3. Трасссрная диффузия ионов

3.3. Диффузия ионов в синаптической щели. Влияние поверхностного заряда мембраны
3.3.1. Теория двойного электрического слоя
3.4. Выводы
Глава 4. Упрощенные методы молекулярной динамики
4.1. Автокорреляционные функции скорости и силы
4.2. Диффузия сложных ионов и нейромедиаторов
Глава 5. Моделирование ионной проводимости каналов Р2Хз, Р2Х4 и Р2Х7 типа
5.1. Пуринергические рецепторы
5.2. Построение модели ионной поры на мембране
5.2.1. Модель Р2Хг рецептора
5.2.2. Модель Р2Х4 и Р2Х7 рецептора
5.2.3. Моделирование ионной проводимости каналов
5.2.4. Вольт-амперные характеристики ЮХу и Р2Х7 канатов .
5.2.5. Избирательность Р2Х-
5.3. Выводы
Глава 6. Программный пакет РСБ
Заключение
Приложение А. Корреляция двух сумм независимых величин .
Приложение Б. Вывод аналитического выражения для разностных схем общего вида
Приложение В. Характеристики разностных схем
Список литературы

Введение
Актуальность темы исследования. Ионные каналы играют одну из ключевых ролей в жизнедеятельности клетки, принимая участие в процессах генерации и распространения нервного импульса, опосредования мышечных сокращений, регуляции ионного обмена, сигнальной функции и др. Любые незначительные структурные нарушения ионного канала могут привести к изменению его основных физиологических характеристик, определяющих его биологическую роль в клетке — уровне проводимости и селективности. К настоящему времени выявлено [1] более 27 расстройств, связанных с нарушениями в работе ионных каналов мышечных клеток и нервных волокон — каналопатий [2]. Так, например, гипо- и гиперкалиемический периодический параличи наблюдаются при нарушении функций кальциевого [3] Са„1.1 и натриевого [4] Ыау1Л потенциал-зависимых ионных каналов, мутации в отдельных субъединицах никотинового ацетилхолинового и ГАМК- рецепторов [5] могу быт причиной проявления различных форм эпилепсии (аутосомно-доминантная ночная лобная, Ювенильная миоклоническая и др.) и миастенических синдромов [6]. Более того, недавние исследования семейства пуринергических рецепторов показали не только их исключительную важность в опосредовании сократительных ответов клетки [7], но и выявили их участие в механизмах пролиферации, дифферен-цировки и апоптоза [8, 9]. Уже известно, что нарушения в работе отдельных каналов данного типа явлются причиной различных нейродегенративных расстройств (болезнь Паркинсона, Альцгеймера и др.) [10]. Поэтому совершенно очевидно, что изучение механизмов работы ионных каналов является важной аспектом на пути к созданию новых узкоспециализированных лекарственных форм.
С этой точки зрения исследование структуры и функций ионных каналов, а так же происходящих в них процессов, имеет смысл только вместе с рассмотрением осуществляемых ими макроскопических функций, что требует

где S - лапласиан, е - диэлектрическая проницаемость среды, р(г) - плотность заряда в точке с радиус-вектором г. Уравнение (1.22) - наиболее популярная теоретическая модель, используемая для описания электростатического поля вокруг заряженной биомакромолекулы в ионном растворе [11].
Далее положим, что атомная структура белка и его распределение заряда рр{г) нам известно. Тогда, зная концентрации растворенных в воде ионов, можно найти плотность заряда ps{г):
Рз( г) = eYl z*c*(r)’ (L23)

где с»(г) и Zi - концентрация в точке г и заряд в элементарных единицах г-ого типа иона соответственно, е - заряд электрона.
С учетом (1.23), а также принимая во внимание, что в общем случае с = е(г), уравнение Пуассона (1.22) примет вид:
r)j . (1.24)
В случае нахождения системы в термодинамическом равновесии из равенства электрохимических потенциалов можно получить, что концентрации ионов подчиняются распределению Больцмана:
Ci(r) = СТ ехР (L25)
cf3 - концентрация г-ого типа иона в точке, где потенциал Ф(г) = 0, кв и Т -
константа Больцмана и температура системы соответственно.
Тогда из (1.24), согласно (1.25), получим уравнение Пуассона-Больцмана (ПБ) [188]:
V. [c(r)V*(r)l = (ps(r) + е ехр50ЙА{г)) (1.26)
Здесь введен параметр А(г), описывающий «доступность» для ионов положения с радиус-вектором г. Например, внутри биомакромолекулы А = 0 [11].
V • Кг)УФ(г)] = I ps{r) + e^2ziCi(