Радиобиологические эффекты модификаторов эндогенного синтеза оксида азота

• Автор: Макарчук, Виктория Михайловна
• Шифр специальности: 03.01.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Обнинск
• Количество страниц: 123 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Актуальные проблемы профилактики острых лучевых поражений
1.2 Особенности применения противолучевых средств
в лучевой терапии новообразований
1.3 Вазоактивные средства в качестве радиомодификаторов
1.4 Перспективность применения регуляторов синтеза оксида азота
для модификации радиобиологических эффектов
1.4.1 Роль оксида азота в физиологических процессах,
участвующих в развитии лучевых эффектов
1.4.2 Фармакологические модификаторы синтеза оксида азота
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Лабораторные животные
2.2 Использованные соединения
2.3 Методы исследований
2.4 Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Исследование острой токсичности изучаемых И-ацил-Б-алкил-замещённых изотиомочевин
3.2 Исследования влияния изучаемых И,Б-замещённых изотиомочевин
и фармакологических доноров N0 на гемодинамику нормотензивных животных
3.3 Противолучевые свойства изучаемых ^Б-замещённых изотиомочевин
3.3.1 Сравнительная оценка противолучевой активности по тесту
30-суточной выживаемости животных

3.3.2 Экспериментальная оценка показателей противолучевой активности соединения Т1
3.3.3 Изучение фармакодинамического взаимодействия соединения Т1023 с радиопротекторами различных классов
3.3.4 Изучение фармакодинамического взаимодействия соединения Т1023 с донорами оксида азота
3.4 Исследование способности изучаемых 1Ч,8-замещённых изотиомочевин
к селективной защите нормальных тканей при лучевой терапии опухолей
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
N0 - оксид азота
NOS - синтаза оксида азота
ИТМ - изотиомочевина
ФИД - фактор изменения дозы
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЧДД - частота дыхательных движений
АДс - систолическое артериальное давление
АДц - диастолическое артериальное давление
МОК - минутный объём крови
УПСС - удельное периферическое сопротивление сосудов УО - ударный объём сердца СИ - сердечный индекс

L-аргинин
NH NH NH
X Л Л
R1 —HN NH— R2 RI —IIN CH3 R1 —HN S — R
Гуанидиновые Амидиновые Тиоамидиновые
производные производные производные
Рисунок 1.1- Химическая структура субстрат-подобных NOS-ингибиторов.
Кристаллографические данные показывают, что изотиоамидиновая группа занимает такое же положение в каталитической полости всех изоформ NOS, как и гуанидиновая группа L-аргинина, при этом атом серы находится на месте реактивного азота гуанидиновой группы, являющегося источником азота для NO. Предполагают также, что атом серы участвует в образовании связей с каталитической полостью NOS, как и аминогруппы [Проскуряков С.Я., 2010 б].
Были изучены NOS-ингибирующие свойства не только S-алкил-производных изотиомочевины, но и №арил-8-алкил-производных [Shearer В.G., 1997; Raman С.S., 2001; Tafi А., 2006], N-арилтиомочевин [Garvey Е.Р., 1994; Southan J.J., Szabo С., 1996; Wolff D.J., 1997 a; Goodyer C.L., 2003], а также бис-изотиомочевин [Garvey E.P., 1994; Boer R., 2000; Raman C.S., 2001]. Для исследуемых соединений детально оценивался характер взаимодействия с различными изоформами NOS, степень сродства к той или иной форме фермента, проводился анализ взаимосвязи их химической структуры и ингибирующей активности. Например, для многих S-алкил-производных выявлена селективность по отношению к 1NOS [Garvey Е.Р., 1994], соединения из класса ^арил-Э-алкил-производных проявляли избирательность к nNOS. N-арилтиомочевины не проявляли выраженных NOS-