Прогноз количественных свойств органических соединений на основе дескрипторов атомных окрестностей

• Автор: Захаров, Алексей Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.28
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 120 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Методы построения (Б АЯ-моделей
1.1.1. Множественная линейная регрессия
1.1.2. Проекции на скрытые переменные
1.1.3. Генетические алгоритмы
1.1.4. Самосогласованная регрессия
1.2. Критерии качества зависимостей
1.3. Методы формирования обучающей и контрольной выборок
1.4. Область применимости ОБАЯ-моделей
1.5. Основные типы дескрипторов, используемые в СБАЯ-моделировании
1.5.1. 2Т> дескрипторы
1.5.2. 30 дескрипторы
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты
2.2. Методы
2.2.1. Дескрипторы атомных окрестностей
2.2.1.1. Многоуровневые атомные окрестности
2.2.1.2. Количественные атомные окрестности
2.2.2. Дескрипторы “объема” и “длины” молекулы
2.2.3. Методы преобразования дескрипторов атомных окрестностей
2.2.3.1. Метод нечетких градаций
2.2.3.2. Преобразование с помощью квантилей
2.2.3.3. Преобразование с помощью полиномов Чебышева
2.2.4. Методы СБАЯ-моделирования, основанные на дескрипторах атомных 55 окрестностей
2.2.5. Метод оценки области применимости (БАЯ-модели
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Прогноз количественных свойств органических соединений
3.1.1. Ингибиторы циклин-зависимой киназы
3.1.2. Ингибиторы дигидрофолат редуктазы
3.1.3. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
3.1.4. Ингибиторы цитохрома Р450 2А5

3.1.5. Ингибиторы цитохрома Р450 2А6
3.1.6. Соединения, действующие на альфа-2 адренорецепторы
3.1.7. Соединения, действующие на эстрогеновые рецепторы
3.1.8. Соединения, проявляющие острую токсичность для Chlorella vulgaris
3.1.9. Соединения, проявляющие острую токсичность для Vibriofischeri
3.1.10. Соединения, проявляющие острую токсичность для Tetrahymena
pyriformis
3.2. Статистическое сравнение методов QSAR
3.3. Программа GUSAR
3.4. Проверка устойчивости прогноза количественных свойств органических 92 соединений
3.5. Сравнение методов оценки области применимости QSAR-модели
ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship (количественная взаимосвязь
“структура-активность”)
MNA Multilevel Neighborhoods of Atoms (многоуровневые атомные окрестности)
QNA Quantitative Neighborhoods of Atoms (количественные дескрипторы
атомных окрестностей)
IC50 50% Inhibitory Concentration (пятидесяти процентная ингибирующая
концентрация)
ЕС50 50% Effective Concentration (пятидесяти процентная эффективная
концентрация)
Ki Inhibitory constant (константа ингибирования)
IGC50 50% Concentration Inhibition of Growth (пятидесяти процентная
ингибирующая рост концентрация)
IP Ionization Potential (потенциал ионизации)
ЕА Electron Affinity (сродство к электрону)
SCR Self-Consistent Regression (самосогласованная рег рессия)
CDK2 Cyclin-dependent kinase 2 (циклин-зависимая киназа 2)
DHFR Dihydrofolate reductase (дигидрофолат редуктаза)
АСЕ Angiotensin-converting enzyme (ангиотензин-превращающий фермент)
RMSE Root mean square error (среднеквадратичная ошибка)
CoMFA Comparative Molecular Field Analysis (сравнительный анализ
молекулярных полей)
CoMSIA Comparative Molecular Similarity Index Analysis (сравнительный анализ
сходства молекулярных индексов)

универсальных 2В дескрипторов, пригодных для построения количественных моделей разнообразных биологических активностей.
1.5.2. 3D дескрипторы
3D дескрипторы можно условно разделить на следующие подтипы:
1) собственно геометрические дескрипторы;
2) квантово-химические дескрипторы;
3) полевые дескрипторы.
К классу геометрических дескрипторов относятся: трехмерный индекс Винера, гравитационный трехмерный индекс, радиус вращения [49], главный момент инерции [118], молекулярный объем, молекулярная поверхность, заряженная частичная площадь поверхности [119], площадь поверхности доступная акцептору Вап-дер-Ваальса [120], площадь поверхности доступная донору Ван-дер-Ваальса [120], величина оптимального взаимодействия акцепторных атомов молекулы с донором водородной связи [120], величина оптимального взаимодействия донорных атомов молекулы с акцептором водородной связи [120], WHIM дескрипторы [121] и др. Далее рассмотрим наиболее распространенные из них.
1) Трехмерный индекс Винера рассчитывается по трехмерной структуре молекулы:
1 у N '
3DWH = , где Гу — межатомное расстояние между i-ым и j-ым атомами.
2 /=i j
2) Гравитационный трехмерный индекс [122] отражает распределение массы в молекуле.
атомные массы атомов i и J, соответственно, Гу
межатомное расстояние между атомами 1 и р N - количество атомов в молекуле.
3) Радиус вращения [1] рассчитывается следующим образом: