Анализ регуляторных последовательностей и динамики молекулярно-генетической системы, контролирующей G1/S-переход клеточного цикла эукариот

• Автор: Дейнеко, Игорь Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 152 с. : ил.

Глава 1. Обзор литературы
1.1 Структурно-функциональная организация геномов эукариот
1.1.1 Структура ДНК, общие сведения
1.1.2 Особенности организации геномов эукариот
1.2 Модульная структура регуляторных районов генов эукариот транскрибируемых РНК полимеразой II
1.2.1 Одиночные сайты связывания транскрипционных факторов
1.2.2 Композиционные элементы
1.2.3 Промоторы и энхансеры
1.2.4 Полифункциональность ДНК регуляторных областей генов эукариот
1.3 Ядро молекулярно-генетической системы управления клеточным циклом эукариот
1.3.1 Клеточный цикл. Основные регуляторы клеточного цикла
высших эукариот
Семейство факторов Е2Е
Факторы рЛЬ, р 107, р 130 и р53
Циклины СусА, СусИ, СусЕ и их партнеры Сбк2,4,6
Факторы группы АР-1
Механизмы взаимодействий Е2Е, рИЬ и циклинов
1.3.2 Молекулярно-генетические системы управления (МГСУ)
Понятие МГСУ, первая работа по моделированию морфогенеза фага лямбда
Некоторые свойства МГСУ, положительные и отрицательные обратные связи
Модели клеточного цикла и его фаз
1.4 Методы распознавания регуляторных геномных последовательностей
1.4.1 Методы распознавания одиночных регуляторных элементов
Методы поиска сайтов связывания
• Метод консенсусов
• Метод реализаций

• Метод весовых матриц
• Динуклеотидные весовые матрицы
• Эксперементально полученные весовые матрицы
• Характеристики, используемые для оценки качества методов распознавания
Методы поиска мотивов
• Статистические методы
• Поиск мотивов алгоритмами выравнивания.
1.4.2 Методы распознавания блочных (композиционных) регуляторных элементов
1.4.3 Методы распознавания кластеров/групп регуляторных элементов
• Методы, основанные на эмпирических оценках
• Аналитические подходы в оценке статистической значимости кластеров сайтов
1.5 Математические модели для описания динамики регуляторных систем
• Качественные/булевы модели
• Стохастические модели
• Модели основанные на дифференциальных уравнениях
• Модели с запаздывающим аргументом
• Пороговые и комбинированные модели.
• Современные программные средства для построения и анализа регуляторных систем.
Заключение по обзору литературы и постановка задач
исследования
Глава 2. Поиск и анализ регуляторных районов
2.1 Распознавание композиционных элементов
• Комбинаторная модель композиционного элемента
• Обучение комбинаторной модели КЭ
• Оценка ошибок недо- и перепредсказания
• Определение параметров расслабления для модели КЭ 8р1/Е2Р-1
• Анализ промоторов генов клеточного цикла и генов АР-1 факторов
• Изучение промоторных районов генов с-/оя

2.2 Распознавание кластеров сайтов связывания транскрипционных факторов.

• Метод поиска кластеров сайтов связывания
• Оценка параметров «независимого» распределения
• Поиск кластеров сайтов связывания факторов группы Е2Р в промоторах
генов, кодирующих факторы группы АР-1
Глава 3. Построение и моделирование динамики молекулярногенетической системы управления С1-фазой и С1/5-переходом клеточного цикла эукариот
• Построение модели клеточного цикла
• Вывод формулы для уровня экспрессии при наличии активатора и
репрессора
• Анализ динамики модели
• Дополнение построенной молекулярно-генетической системы
предсказанной регуляторной связью
• Дополнение модели циклипом СусЭ, промежуточной стадией
фосфорилирования р!1В и реальными параметрами скоростей деградации белков
Заключение
Выводы
Список литературы

трансляции мРНК, что в зависимости от качества промотора характер экспрессии может варьировать от «взрывного» (на слабых промоторах) до равномерного (на сильных). Также была изучена и вариабельность экспрессии по случайным причинам (Kuznetsov et al., 2002), что важно при анализе данных, получаемых с помощью микрочиповых технологий.
Модели, основанные на диЛЛеренииальных уравнениях Наиболее широко распространенным подходом является моделирование с использованием систем обыкновенных дифференциальных уравнений (Дейнеко и др., 2003). Общий вид таких систем уравнений достаточно прост:
сіх,

(10)
dx,
L It
^ = F„(X,K)-xMX,K)
где Х=(х1 х„)- вектор динамических переменных, К=(к] кт) — вектор параметров, Р;(Х,К) и р;(Х,К) - функции, отвечающие за наработку, изменения и деградацию продукта I (ОЬеуеБекеге е1 а1„ 1997).
Функция Б, отвечающая за увеличение концентрации, может строиться на основе действующих масс (произведение концентраций входящих элементов):
F = к- А-В ,
(П)
либо используя принцип Михаэлиса-Ментен: ©
и ,
,к' s n F = к
-KD
Км + А ’
(12)
где А, В - концентрации субстратов, С — фермента, к - константа скорости реакции, к' - максимальная (ассимптотическая) скорость реакции, Км - константа Михаэлиса.
Тот или иной подход выбирается из соображений достижения концентрациями исходных ферментов фазы насыщения. Если в модели предполагается незначительное изменение количества фермента (т.е. такое, при котором лимитирующим звеном в