Молекулярная динамика ионного канала никотинового ацетилхолинового рецептора

• Автор: Ли Аньбан
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 128 с. : ил.

ГЛАВА I. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА (ОБЗОР)
1.1 Ацетилхолин и ацетилхолиновый рецептор (АСЫ1)
1.2 Субъединицы и аминокислотная последовательность пАСЫ1
1.3 Расположение и функционирование пАСЫ1
1.4 Исследования структуры пАСЫ1
1.5 Трёхмерная структура пАСЫ1
1.5.1 Общее представление о структуре пАСЬЯ
1.5.2 Внеклеточный домен
1.5.3 Трансмембранный домен
1.6 Механизм открытия канала пАСЬЯ
1.6.1 Теория аллостерических белков
1.6.2 Механтм открытия канала пАСІгЯ на химическом уровне
ГЛАВА II. МЕТОД МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИНАМИКИ
2.1. Метод молекулярной динамики
2.2 Термостаты
2.3 Численное интегрирование. Метод Верле
2.4 Периодические граничные условия
2.5 Неравновесная молекулярная динамика
ГЛАВА III. МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИНАМИКА КАНАЛА пАСЫ1 И ПРОХОЖДЕНИЯ ИОНОВ СКВОЗЬ КАНАЛ пАСЫ*
3.1 Постановка задачи
3.2 Описание модели
3.3 Описание метода расчетов
3.4 Описание метода анализа результатов

3.5 Результаты
3.5.1 Миграция частиц в канале под действием внешней силы
И=Икал/(моль-А)
3.5.2 Прохождение частиц под действием разных внешних сил
3.5.3 Влияние значения диэлектрической пронш}аемости среды е
3.5.4 Динамика множественного прохождения комплексов Иа+(Н2О)в
3.6 Обсуждение
3.6.1 Нахождение ворот канала пАСИЛ
3.6.2 Ван-дер-Ваалъсовский энергический барьер ворот
3.6.3 Электростатическое взаимодействие
3.7 Выводы
ГЛАВА IV МЕХАНИЗМ ОТКРЫТИЯ КАНАЛА пАСЫ1
4.1 Постановка задачи
4.2 Описание модели и метода расчетов
4.3 Результаты
4.3.1 Движение комплекса Иа(Н20)б сквозь пору
4.3.2 Изменение радиуса канала
4.3.3 Конформация ворот канала пАС1гЯ
4.4 Обсуждения
4.4.1 Механизм открытия канала пАСЬЯ
4.4.2 Ограниченность нашей модели
4.5 Выводы
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Передача информации от одного нейрона к другому, а также от нейрона к эффекторной клетке, например, мышечному волокну, происходит в синапсе. Прямые, также называемые «быстрыми», синапсы могут быть электрическими, в которых передача основана на прохождении тока от пресинаптической клетки к постсинаптической. Однако более распространенными являются прямые химические синапсы, в которых окончания аксона освобождают нейромедиатор, который связывается с рецепторами на клетках-мишенях, являющимися одновременно ионными каналами [1]. В этой связи изучение функциональных структур ионных каналов, обеспечивающих перенос ионов, представляет большой интерес.
Ионные каналы представляют собой интегральные белки канальной структуры, встроенные в липидный бислой мембраны и опосредующие транспорт ионов через мембрану. Вопросы их функционирования составляют ключевую проблему в биофизике мембранных процессов и нейрофизике и важнейшую прикладную задачу для новейших биотехнологий [2].
Существует семейство лиганд-зависимых ионных каналов, состоящих в основном из пяти субъединиц. К этому семейству относятся никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nicotinic acetylcholine receptors, nAChR), серотониновый рецептор (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), глициновый рецептор, GAB Ад рецептор и GAB Ас рецептор (ГАМК) [3,4].
Большой интерес исследователей привлекают лиганд-зависимые ионные каналы, открываемые тогда, когда выпускаемые из пресинаптической мембраны лиганды входят в сайты связывания канала. Лиганд-зависимые ионные каналы играют ключевую роль в передаче сигнала в нервных системах и нервно-мышечных соединениях.
Лиганд-зависимые каналы обладают двумя основными свойствами: селективной проводимостью ионов и гейтингом - процессом активации *

остатках 15’ (аЬЕШ57) и соответствующим атомом кольца были заданы значением 5 ккал/моль, что на порядок превосходит обычные значения. Если задать такое значение непосредственно в начале счёта, молекула разлетается. Поэтому во время релаксации для параметров ЛД потенциала были использованы обычные значения.
Для моделирования реального процесса, в котором цепи М1, М3 и М4 почти не смещаются, и препятствия чрезмерному сближению цепей в процессе расчёта атомы углерода в остатках АСЕ и ИМЕ, добавленных с ЕТ-концов и С'-концов, были зафиксированы.
Вначале пробные частицы помещались в центр верхней (близкой к внеклеточной) области канала. После релаксации в течение 1пс к частице прикладывалась внешняя сила F вдоль оси нормали мембраны с внеклеточной стороны во внутриклеточную сторону.
В расчётах используются следующие атомы или ионы:
• Иа, Ыа+: атом натрия и положительно заряженный ион натрия. Минимальный радиус Ван-дер-ваальса Ятт- 1,8680А (диаметр -3,73 60А)
• С1, СГ: атом хлора и отрицательно заряженный ион хлора. Минимальный радиус Ван-дер-ваальса 7?т,„= 1,9480А и //„,,„=2,470А соответственно (диаметр - 3.8960А и 4,9400 А).
По данным различных исследований при функционировании ионных каналов важную роль в процессах миграции ионов играют молекулы воды. Во внутриклеточной среде ионы оказываются гидратированными, при движении сквозь канал рецептора гидратная оболочка теряется. Ион начинает взаимодействовать с заряженными атомами внутри канала. Процесс отрыва гидратной оболочки сопряжён преодолением значительного энергетического барьера. По оценкам квантово-химических и молекулярно-динамических исследований он составляет около 60 ккал/моль [135]. Поэтому обычно считается, что ионы в данном случае не полностью