Разработка методов получения дисперсных фаз с использованием клатратообразования в системах "вода - органический растворитель"

• Автор: Богданова, Екатерина Геннадьевна
• Шифр специальности: 02.00.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 120 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ЗНАЧЕНИЕ И МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДЫХ ВЕЩЕСТВ В ДИСПЕРСНОМ СОСТОЯНИИ
1.1 Измельчение
1.2 Кристаллизация заменой растворителя
1.3 Распылительная сушка
1.4 Сверхкритическне флюиды
1.5 Получение многокомпонентных дисперсных систем
1.6 Сублимационная (лиофильная) сушка
1.7 Обзор методов исследования процессов, происходящих при замораживании
и последующем отжиге замороженных растворов, применяемых для определения
оптимальных параметров процессов сублимационной сушки
1.8 Примеры фазовых диаграмм систем легкокипящая жидкость - вода
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1. Исходные субстанции и растворители
2.2. Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных
растворов: определение температурных режимов сушки
2.2.1. Приготовление образцов
2.2.1.1. Система парацетамол-ТГФ-1
2.2.1.2. Система глицин - ТГФ - Н
2.2.1.3. Система NaCl- Н
2.2.1.4. Система этиловый спирт-Н
2.2.1.5. Система /иреш-бутнловый спирт-Н
2.2.1.6. Система ТГФ-»щеш-бутиловый спнрт-Н
2.2.1.7. Система ибупрофен-ацетон-вода и ибупрофен-1.4-диоксан-вода
2.2.2. Порошковая дифрактометрия in situ

2.2.2.1. Дифракционный эксперимент с использованием синхротронного
излучения (Т: от -196°С,Р = 1 атм.)
2.2.2.2. Дифракционный эксперимент с использованием СиКа излучения.
2.2.3. КР-спектроскопия при низких температурах
2.2.4. Дифференциальный термический анализ
2.2.5. ДСК при низких температурах
2.2.6. Сканирующая электронная спектроскопия при низких температурах.
2.3. Получение высокодисперсных форм лекарственных веществ,
фармацевтических композиций и веществ-носителей
2.3.1. 1ЧаС
2.3.2. р-Глицин
2.3.3. Лактоза
2.3.4. Фармацевтические композиции, содержащие сальбутамол или
будесоннд
2.3.4.1. Композиции сальбутамол-глицнн и будесонид-глицин с
содержанием действующего вещества около 2 масс %
2.3.4.2. Композиции сальбутамол-глицин / сальбутамол-лактоза с
содержанием действующего вещества около 20 масс %
2.3.5. Комбинированные фармацевтические композиции, содержащие
сальбутамол и дипроппонат беклометазона
2.3.6. Ибупрофен
2.4. Приготовление прототипов твердых форм для вдыхания
2.5. Характеризация образцов
2.5.1. Дифракционные методы
2.5.1.1. Использование СиК„-излучения
2.5.1.2. Использование синхротронного излучения
2.5.2. Диффренцнальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрня (ТГА)
2.5.3. КР-спектроскопия

2.5.4. Сканирующая электронная микроскопия
2.5.5. Определение удельной площади поверхности
2.5.6. Определение содержания лекарственных веществ в фармацевтических композициях
2.5.7. Определение динамики растворения
2.5.8. Тесты по определению разрушающего усилия таблеток
2.5.9. Определение респирабелыюй фракции
2.5.9.1. Определение респирабельной фракции композиций сальбутамола
2.5.9.2. Определение респирабелыюй фракции композиций будесонида
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
3.1. Разработка метода получения фармацевтических композиций глицнн-сальбутамол, лактоза-сальбутамол, глнцин-будесонид
3.1.1. Исследование фазообразовання в системе 1ЧаС1-Н
3.1.2. Моделирование фазовой диаграммы 1УаС1-вода в области низких давлений и температур
3.1.3. Исследование фазообразовання в системе модельное ЛВ-ТГФ-вода
3.1.4. Определение температурных режимов сушки для создания высокодисперсиых композиций сальбутамола и будесонида
3.2. Исследование физико-химических свойств фармацевтических композиций, содержащих сальбутамол или будесонид
3.2.1. Порошковая дифрактометрия
3.2.2. Спектроскопия КР
3.2.3. ДСК и ТГ-исследования
3.2.4. Морфология и размер частиц
3.2.5. Определение респирабельной фракции
3.2.6. Изучение фазового перехода
3.3. Приготовление готовых форм для вдыхания
3.4. Разработка метода получения фармацевтических композиций сальбутамол-дипропионат беклометазона-глицин

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2Л. Исходные субстанции и растворители
В работе были использованы:
Исходные субстанции: парацетамол (М-(4-гидроксифснил) ацетамид) моноклинная полиморфная модификация («Merk», чистота >99%)), ибупрофен ((К8)-2-(4-изобутилфепил)-пропионовая кислота) («Татхимфармапрепараты», «х.ч.»), сальбутамол (2-трет-Бутиламино-1-(4-окси-3-оксиметил-фенил)-этанол) («Seleclchcmie AG», чистота >99%), будесонид ((1 lß, 16а)-16,17-(бутилиден-бис(окси)-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион)) («Sigma-Aldrich», чистота >99%); дипропионат беклометазона (9а-хлор-11Ь,17а,21-триокси-16Ь-метил- 1,4-прегнадиен-3,20-диона 17,21-дипропионат) («Sigma-Aldrich», чистота >99%), моногидрат лактозы («Merk», чистота >99%); глицин (АО «Реахим» ИМП, ГОСТ 5860-75), перекристаллизованный согласно [81] для получения чистой u-формы; NaCl (ч.д.а.).
Растворители: ацетон для хроматографии (Харьковский завод химреактивов), 1.4-диоксан (ч.д.а., ОАО «Реактив»); ТГФ, очищенный от перекисей перегонкой (ИМП, ЗАО «Вектон»), тореда-бутиловый спирт (ч.д.а., ЗАО «Вектон»), этиловый спирт (ОАО «Кемеровская фармацевтическая фабрика», 95 масс. %) и дистиллированную воду
2.2. Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов: определение температурных режимов сушки.
2.2.1. Приготовление образцов
2.2.1.1. Система нарацегамол-ТГФ-НгО
В 16 г раствора ТГФ - 1ЬО с содержанием ТГФ 21.9 масс. % при перемешивании растворили 1.5 г парацетамола. Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0.4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз переносили в контейнер для хранения образцов при температуре жидкого азота (далее в тексте контейнер)
2.2.1.2. Система глицин - ТГФ - НгО
В 10.1 г раствора ТГФ-НгО с содержанием ТГФ 20.8 масс. % при перемешивании растворили 0.52 г а-глицина. Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0.4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз переносили в контейнер.
2.2.1.3. Система NaCl- Н*