Моделирование межмолекулярных комплексов ксенона с органическими молекулами - компонентами глутаматных рецепторов

• Автор: Андрийченко, Наталья Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.17
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 104 с. : ил.

Оглавление
Введение
1. Методы исследования строения и свойств межмолекулярных комплексов с участием атомов благородных газов
1.2.1. Молекулярно-механические модели
1.2.2. Квантово-механические модели
Неэмпирические методы
Методы ОБТ
Метод Гримме (ОКТ-Н,,)
2. Исследование комплексов ксенона с малыми органическими молекулами
2.1. Моделирование комплексов ксенона неэмпирическими методами квантовой химии
2.1.1. Расчет димера ксенона
2.1.2. Система «фенол...Хе»
2.1.3. Изучение системы «крезол..Хер) и «толуол..Хе,»
2.2. Моделирование комплексов ксенона методами РГТ и БЕТ-О
2.2.1. Применение метода ИГТ и ОГТ-О для описания димера Хе
2.2.2. Комплекс «фенол...Хе»
2.2.3. Комплексы «бензол...Хе» и ««-крезол...Хе»
2.2.4. Система «муравьиная кислота...Хе»
2.2.5. Недостатки техники Гримме
2.2.6. Комплексы ксенона с ароматическими аминокислотами
3. Моделирование белковых комплексов ксенона
3.1. Обзор современных вычислительных подходов к исследованию белковых систем
3.1.1. Методы молекулярной механики
3.1.2. Комбинированные методы квантовой и молекулярной механики
3.2. Молекулярно-динамическое моделирование ксенона в белковом окружении
3.2.1 Литературные данные по взаимодействию ксенона с белками
3.2.2 Подбор параметров для МД моделирования
3.3.3 Тестовые расчеты системы «аннексии У...Хе»
3.2.4 Моделирование комплексов ксенона с №ЛТ)А-рецептором
3.3. Структуры комплексов ксенона с лиганд связывающим доменом ЛСД ХМБА-рецептора по расчетам методом КМ/ММ
Основные выводы:
Приложение
Список цитированной литературы

Введение
Актуальность темы
В 1950-х гг. было открыто анестетическое действие ксенона. Данный тип анестезии применяется в современной медицинской хирургической практике, прежде всего, из-за отсутствия токсического воздействия на организм. Одна из основных гипотез, лежащих в основе молекулярных механизмов ксеноновой анестезии, связывает это явление с ингибирующим эффектом ксенона на рецепторы центральной нервной системы, прежде всего на глутаматные (ЛМОА) белковые рецепторы.
Способность атомов ксенона связываться с белками широко используется в современных биохимических и рентгеноструктурных исследованиях. Сродство ксенона к гидрофобным полостям в макромолекулярном окружении позволяет применять этот инертный газ для идентификации активных сайтов белков, а также каналов, по которым субстраты достигают активных сайтов.
Значительный вклад в понимание взаимодействия ксенона с компонентами белковых макромолекул наряду с экспериментальными исследованиями может внести молекулярное моделирование. Однако, несмотря на достижения современного компьютерного моделирования при изучении строения и свойств белков, непосредственное применение разработанных методик молекулярной механики (ММ), молекулярной динамики (МД), квантовой химии и многоуровневых подходов квантовой механики - молекулярной механики (КМ/ММ) для описания взаимодействия атомов инертного газа с органическими молекулами - компонентами белковых полостей, затруднено. Параметры силовых полей, которые ответственны за результаты расчетов ММ и МД, недостаточно хорошо калиброваны в части потенциалов взаимодействия ксенона с молекулярными группами аминокислотных остатков. Кроме того, методы квантовой химии и КМ/ММ, претендующие на описание этого взаимодействия, должны адекватно рассчитывать дисперсионные вклады, что значительно

анализ дейтеропроизводных соединений, где изотопозамещение проводилось по водородам метильной группы (см. Табл.4 в Приложении - Табл. V).

Рис. 7. Структура «к-комплекса» «толуол...Хер)
Из Табл. 4. видно, что две из трех частот валентного колебания в метильной группы (для дейтерозамещенного толуола) можно сопоставить с экспериментально наблюдаемыми. Однако наблюдаемые другие сдвиги частот, относящиеся к характеристичному региону валентных колебаний СО-группы, по всей видимости, обусловлены образованием комплексов с большим числом атомов ксенона, как это наблюдалось для комплексов фенола.
Таким образом, методика МР2/(аіщ)-сс-рУТ2 позволяет хорошо интерпретировать экспериментальные колебательные спектры систем «ароматическая молекула... Хе», что оправдывает применимость ее в качестве реперного метода для расчетов других систем типа «ароматическая молекула... Хе». Результаты расчетов реперным методом могут быть применены для калибровки параметров более экономичных вычислительных схем, обсуждаемых далее.
2.2. Моделирование комплексов ксенона методами ОЯТ и йРТ-Р
В данном разделе приведен анализ результатов для слабосвязанных комплексов типа «ароматическая молекула...Хе» методами ОРТ. По результатам раздела