Конформационные изменения молекулы ДНК при взаимодействии с координационными соединениями платины и серебра

• Автор: Чжан Цюши
• Шифр специальности: 02.00.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 120 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
ГЛАВА 1. Взаимодействие молекулы ДНК с комплексами платины и соединениями серебра
1.1 Структура молекулы ДНК
1.2 Комплексообразование ДНК с координационными
соединениями металлов
1.2.1. Связывание молекулы ДНК с координационными соединениями платины - основа биологического действия
противоопухолевых препаратов
1.2.2 Взаимодействие соединений серебра с молекулой ДНК в растворе
ГЛАВА 2. Методы исследования и материалы
2.1 .Вискозиметрия
2.2.Динамическое двойное лучепреломление
2.3. Спектральные методы
2.4. Материалы
ГЛАВА 3. Исследование взаимодействия ДНК с соединениями платины и серебра
3.1. Сравнительный анализ комплексообразования ДНК с новыми биядерными соединениями платины и известным противоопухолевым препаратом цис-ДДП
3.2. Комплексы молекулы ДНК с соединениями серебра и металлизация полученных структур
Заключение
Список литературы

Введение
В настоящее время благоприятный исход при лечении злокачественных новообразований в значительной степени зависит от эффективности противоопухолевых препаратов, используемых в сеансах химиотерапии.
Лекарственные средства, относящиеся к противоопухолевым агентам, могут воздействовать на иммунную систему организма, избирательно связываться с определенными белками, блокируя их действие или изменяя его, и взаимодействовать с молекулой ДНК. Среди последних особое место занимают препараты на основе координационных соединений платины, предотвращающие деление клеток путем образования комплексов с молекулой ДНК. Они влияют на весь организм, однако страдают в первую очередь те клетки, которые подвержены быстрому делению. К таким клеткам относятся клетки злокачественных новообразований. Первый противоопухолевый препарат на основе платины был введен в клинику в начале 70-х годов 20 века. Цитостатнческая активность цис-диамминдихлорплатины (II), цис-ДДП (лекарственное средство цисплатин) была обнаружена случайно. Этот препарат до настоящего времени входит в число наиболее активных и широко используемых лекарственных форм. Токсичность этого соединения очень велика. Тем не менее, его высокая эффективность заставляет вести поиск новых противоопухолевых препаратов среди координационных соединений платины и металлов платиновой группы. Этот поиск не прекращается до наших дней. Одним из направлений синтеза новых препаратов является синтез двуядерных соединений, содержащих два атома платины. В диссертационной работе рассматривается ряд таких соединений платины, которые могут быть отнесены к потенциальным цптостатикам.
Изучение взаимодействия молекулы ДНК с новыми координационными соединениями платины и других металлов в растворе является широко известным методологическим подходом. Так как действие

препаратов платины нацелено на образование прочного связывания с молекулой ДНК в клетке, изучение взаимодействия молекулы ДНК в растворе с соединениями, претендующих на роль новых лекарств, служит удобным способом предварительного отбора препаратов. В частности, сравнение формируемых комплексов с результатом действия известного препарата цисплатина является первым тестом на потенциальную биологическую активность новых соединений. В диссертационной работе рассматривается результат взаимодействия высокомолекулярной ДНК с рядом новых соединений платины, синтезированных в Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии.
Координационные соединения металлов интересны не только как потенциальные противоопухолевые препараты. Они могут быть использованы и для создания новых структур на основе ДНК, которые представляют интерес для развития новых технологий. Их способность образовывать координационные связи с молекулой ДНК позволяет через образование комплексов «пришивать» к ДНК нужные лиганды, входящие в координационную сферу иона-комплексообразователя. Например, модифицируя координационные соединения, вводя в их состав нужные структуры, обладающие, например, определенными оптическими свойствами, можно через образование комплексов таких соединений с молекулой ДНК формировать новые полезные системы. В работе изучается взаимодействие молекулы ДНК с координационным соединением серебра, содержащим фенантролиновые лиганды. Соединения серебра с последнее время привлекают пристальное внимание в связи с потребностями нанотехнологии получать наночастицы и нанокластеры этого металла. Их взаимодействие с молекулой ДНК дает возможность формировать новые структуры с уникальными свойствами. В частности, такие структуры могут найти применение в нанофотонике, наиоэлектронике, при создании новых «умных» материалов.

При создании новых противоопухолевых препаратов обычно за основу берется вся совокупность данных о биологических, химических и физических свойствах хорошо изученных соединений, после чего осуществляется направленный синтез новых лекарственных форм. Биядерные электролитные цис-комплексы платины триаминового типа хорошо растворяются в воде с образованием комплексных ионов с зарядом +1 или +2. В растворе ДНК такие ионы будут привлекаться к отрицательно заряженной молекуле ДНК, что способствует образованию комплексов.
Соединение РЫ состоит из двух комплексообразующих ионов платины с двумя общими лигандами (два тетразола в цис- положении связывают два атома платины). При диссоциации формируется комплексный ион с зарядом +2. Соединение РС2 также является биядерным, но содержит лишь один общий тетразоловый лиганд, в цис-положении к которому в первой координационной сфере двух атомов платины находится по атому хлора. При диссоциации образуется комплексный ион с зарядом +1. Присутствие двух атомов хлора в первой координационной сфере атомов платины указывает на возможность акватации комплексного иона в водных растворах с формированием комплексных ионов с зарядом +2 или даже +3:
[Р1(Шз)2С1(Т-Н)С1(ПН3)2РЧ+ - [Р1(ПН3)?С1(Т-Н)Н20(ЫНз)2Р1]2+ ->
[Р1(ПНз)2(Н20)(Т-Н)(Н20)(№И)2Р1]3+
Заметим, что в случае соединения РС1 акватпция невозможна, так как координационная сфера ионов платины заполнена инертными по отношению к воде лигандами.
Соединение РСЗ является аналогом соединения РС2, но общим
лигандом является метилтетразол, а в цис- положении к нему также
расположены атомы хлора. Комплексный ион также может подвергаться