Электрофильное замещение в дипирроло[1,2-a;2',1'-c]пиразинах

• Автор: Сумцова, Елена Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 131 с.

Синтез и реакционная способность пирролодиазннов (Литературный обзор)
І.ІІ. Система пирроло[1,2-а]пиразина и 3,4-дигіідроііирроло[1,2-а]тіразина
Синтез

I. Система ішрроло[1,2-а]пиразина Свойства
1.1. Протонированис
1.2. Электрофильная атака по л-электроноизбыточному пирролыюму кольцу
1.3. Электрофпльпая атака по атому азота
1.4. Реакции циклоприсосдинения
1.5. Нуклеофильная атака по л-электронодефицитному азиновому кольцу
И. Система 3,4-дигидропирроло[1,2-а]гшразина
Свойства
II. 1. Взаимодействие с электрофизами
11.2. Восстановление 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразииов
II. 3. Соли 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразипия
III. Система пирроло[1,2-Ь]пиридазина
Синтез
Свойства
III. 1. Протонированис
111.2. Электрофильная атака по л-электроноизбыточпому пирролыюму кольцу
III. 3. Другие реакции
III.4. Реакции по пемостиковому атому азота
IV. Система пирроло[1,2-с]пиримидина
Синтез
Свойства
IV. 1. Электрофюыюе замещение по пирролыюму кольцу
IV. 2. Нуклеофильное замещение по пиримидиновому кольцу
IV.3. Реакции по пемостиковому атому азота
IV. 4. Другие реакции
^ V. Система ііирроло[1,2-а]пиримидина
Синтез
Свойства
V.l. Протонированис
V.2. Электрофтъное замещение по пирролыюму кольцу
V.3. Нуклеофильное замещение по пиримидиновому кольцу
Реакции электрофильного замещения дітпрроло[1,2-а;2’,Г-с]пиразиіюв и их 5,6
дигидроанапогов (Обсуждение результатов)
Форматирование
Ацнлнрованне
Трихлорацетилирование
Трифторацетшированис
Ацилироваиие изоцианатами
Фосфорилирование
^ Масс-спсктральное исследование синтезированных дипирроло[1,2-а;2’Г-с]пиразинов
Экспериментальная часть
Выводы
Литература

Широкий спектр биологической активности гетероароматичсских полициклических систем с общим мостиковым атомом азота, содержащих пирролыюе ядро, является основой неослабевающего внимания к синтезу соединений данного класса. Одним из представителей таких структур является трициклическая система динирроло[1,2-а;2’,Г-с]пиразшш, содержащая л-элсктроноизбыточные пиррольные ядра и я-электронодефицитное пиразиновое кольцо. Несмотря на интенсивное изучение пирроло[1,2-а]диазинов - бнциклических аналогов дипирроло[1,2-а;2,,Г-с]пиразинов - в литературе имеются лишь ограниченные сведения относительно синтеза и реакционной способности днпирроло[1,2-а;2’,Г-с]пиразинов. Актуальность работы определяется тем, что исследование химических свойств и установление закономерностей протекания реакций в ряду дипирролопиразинов позволяют осуществить синтез ряда новых функционально замещенных соединений данного класса гетероциклов наиболее рациональным путем.
Не менее актуальной и важной является проблема установления структуры вновь получаемых гетероциклических соединений на основе анализа наиболее доступных и информативных спектров ЯМР'П и ,3С. Следует отметить, что недостаточное внимание к анализу спектров ЯМР'Н и ,3С нередко приводит к ошибочности установления структуры полученных соединений и ведет к неправильным выводам о протекании реакций и реакционной способности изучаемых гетероциклических систем.
Настоящая работа посвящена изучению взаимодействия ди1шрроло[1,2-а;2’,Г-с]пнразинов и 5,6-дигидродипирроло[1,2-а;2Г-с]пиразинов с различными электрофильнымн агентами и разработке на этой основе препаративных методов синтеза функциональных производных дипирролопиразинов. Анализу спектров ЯМР'Н и 13С ряда замещенных дипирроло[1,2-а;2’,Г-с]пиразинов и их 5,6-днгндроапалогов и установлению закономерностей смещения характерных сигналов протонов и углеродов в зависимости от введения функциональных групп в различные положения гетероциклической системы, что помогает правильно определять строение вновь получаемых производных аналогичных гетероциклических систем. А также, масс-спектральным исследованиям функционально замещенных производных системы дипирроло[1,2-а;2Г-с]пиразинов.
Несмотря на то, что химия и применение индолнзинов в качестве лекарственных средств, красителей и светоотражающих агентов широко изучаются [1], азааналогам индолнзинов, таким как пирролодназины, уделяется мало внимания. Возможно, это происходит из-за трудностей синтеза данных соединений, так как все четыре нирролодиазина получают многостадийными способами с небольшими выходами. Более того, известно только одно из шести возможных дигидропроизводных данных систем - 3,4-дигидропнрроло[1,2-а]пнразин [2,3], удобный метод синтеза которого был найден сравнительно недавно.
Данный обзор посвящен реакционной способности пирролодиазинов и единственного известного дигидроаналога данных систем - 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина, структура и общепринятая нумерация которых приведена на схеме:
Соединения І-ІУ представляют собой полностью ненасыщенную 10-л-электронную гетероароматическую систему. В результате расчета относительной диамагнитной восприимчивости, которая служит одной из количественных характеристик ароматичности, шкапа ароматичности имеет следующий вид: пирроло[1,2-Ь]пиридазин (IV) < нирроло[І,2-а]пиразин (I) < пирроло[1,2с]пиримидин (III) < индолизин < пнрроло[1,2-а]пирнмндин (II) [4]. Из шкалы ароматичности следует, что замена группы СИ индолизина атомом азота в шестичленном кольце приводит к уменьшению ароматичности молекулы по сравнению с индолизипом, за исключением замещения 8-го атома углерода. Ароматичность пятичленного кольца при этом растет, тогда как ароматичность шестичленного ядра падает.
Для предсказания реакционной способности систем пирролоазинов были проведены расчеты л-электронпых плотностей, основанные на теории молекулярных орбиталей Хюкксля (МОХ). При этом обычно используются параметры Стрейтвизера; были сделаны также попытки учета индуктивного эффекта мостикового атома азота [5]. Расчетные данные л-электронных плотностей показывают, что в пирролодиазинах наиболее предпочтительным центром для электрофильной атаки является атом углерода пиррольного ядра, находящийся в ан,с
метод Выход, %

С целыо увеличения селективности реакции, а также повышения выходов продуктов реакции нами была разработана методика обратного порядка прибавления реагентов (метод В), при которой электрофильное замещение идет в условиях избытка субстрата и недостатка реагента. В случае соединения 4 применение методики В приводит лишь к незначительному увеличению выхода продукта реакции.
Проведение реакции в условиях пятикратного избытка реагента ведет к селективному образованию продукта днзамещения - 2,8-диметил-3,10диформилдипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразина (6) - с выходом 60%. Вторичная атака электрофнла по положению 10 дипирролопиразина хорошо согласуется с расчетными данными [107].
сн3 йМР, рост

1:5
Н,С
6 (60%)
Аналогично 2,8-диметнлднпирролопиразину, его 5,6-дигидроаналог 2 при эквимолярном соотношении реагентов фор.мнлируется по положению 3 (метод Л), причем понижение температуры реакции с 10° до -5°С увеличивает выход продукта с 32 до 50%. Изменение порядка прибавления реагентов (метод В) приводит к значительному увеличению (до 79%) выхода 2,8-диметил-3-формил-5,6-днгидродипнрроло[1,2-а;2',Г-с]пиразина (7):
н,с
метод Выход, %

А (-5°С)

В отличие от ароматического дипирроло[1,2-п,2,,1’-с]ниразина формилирование 2,8-диметил-5,6-дигндродшшрролопиразина в условиях пятикратного избытка реагента (метод А) протекает неселективно - образуется сложная смесь из двух диформил- и одного триформилзамещенного продуктов реакции: соответственно 2,8-диметил-3,10-диформпл-5,6-дигидродипирроло[1,2-я;2’,Г-с]пнраз1ша (8), 2,8-диметил-3,9-диформил-