Синтез олигосахаридных цепей гликопротеиновых антигенов HNK-1

• Автор: Сухова, Елена Викторовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 132 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Реакционная способность гидроксильной группы при
С-4 N-ацетилглюкозамина
1.2 Стерические и электронные эффекты заместителей в гликозил-акцепторе
1.3 Гликозилирование диолов
1.4 Образования водородных связей между амидной NH-ipynnoM и гидроксильной группы при С-4 глюкозаминового остатка
1.5 Повышение нуклеофильных свойств гидроксильной группы при С-4 путем предотвращения образования внутримолекулярной водородной связи с NH-группой
1.6. Нуклеофильные свойства атома кислорода и азота ацетамидной группы
1.7 Побочные продукты в реакциях гликозилирования N-ацетил-глюкозамина
1.8 Заключение
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Введение
2.2 Ретросинтетический анализ целевых структур
2.3 Синтез олигосахаридов
2.3.1 Синтез моносахаридных блоков GlcA, GlcNAc и Gal
2.3.1.1 Синтез доноров на основе глюкуроновой кислоты
2.3.1.2 Получение селективно защищенных 2-азидоэтилгликазидов N-aneTaa-D- глюкозамина
2.3.1.3 Синтез галактозного блока — соединения 47 и
2.3.2 Синтез трисахаридов 14 и 15 по схеме [1+2]
2.3.2.1 Получение лактозаминового блока Gaip-(1—>4)-GlcNAcp-OC2H4N3
2.3.2.2 Результаты гликозилирования лактозаминового акцептора 51 различными глюкуронил-донорами
2.3.3 Синтез трисахаридов 14 и15 по схеме [2+1]

2.3.3.1 Получение дисахарида 01сА(3-(1-»3)-0а1р
2.3.3.2 Трансформация аллильного дисахарида в гликозил-донор
2.3.3.3 Препаративный синтез трисахаридов 14 и
2.3.3.4 Введение сульфогрупп в трисахариды 14 и
2.3.3.5 Получение трисахаридных производных 5 и
2.3.3.6 Получение тетрасахарида
2.4 Синтез миметика 8 антигенного трисахарида 5 и его аналогов
2.4.1 Синтез глюкозного блока
2.4.2 Попытка синтеза трисахарида 17 по схеме [1+2]
2.4.3 Попытка синтеза трисахарида 17 по схеме [2+1]
2.4.3.1 Оптимизация условий получения дисахаридного блока
С1ср-(1—>3)-Саф
2.4.3.2 Трансформация аллильного дисахарида 99 в гликозил-донор и синтез трисахаридной структуры
2.4.3.3 Функционализация трисахарида
2.4.3.4 Получение трисахаридных производных 8, 9 и
ВЫВОДЫ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список используемых сокращений
Ас - ацетил АП - аллил Вп - бензил Bz - бензоил С1Ас - хлорацетил
CSA - (±)-камфор-10-сульфоновая кислота DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DIEA - диизопропилэтилами DMAP — 4-диметиламинопиридин DMF - ]Ч,М-диметилформамид DMSO - диметилсульфоксид
DMTST - диметил(метилтио)сульфоний трифторметансульфонат
DTBMP — 2,6-дитретбутил-4-метилпиридин
Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил
Gal - галактоза
Glc - глюкоза
GlcA - глюкуроновая кислота GlcNAc - N-ацетилглюкозамин
IINK-1 - Название антител, распознающих углеводный эпитоп на натуральных киллерах человека (human natural killer cells, HNK)
ImH - имидазол
Lev - левулиноил (CH3C(0)CH2CH2C(0)-)
MS - молекулярные сита
NIS - N-иодсукцинимид
Ph - фенил
Phth - фталоил
PMB - п-метоксибензил
PMP - п-метоксифенил
PPTS - пиридиний п-толуолсульфонат
Py - пиридин
Sug — остаток моно- или олигосахарида

было зафиксировано исключительно образование трисахаридного продукта 114 (схема27).
В отсутствие донора реакция дисахарида 100 с MeOTf привела к метилимидату 115 с выходом 47%. Исходный дисахарид 100 был выделен с выходом 48%. Увеличивая избыток MeOTf, метилимидат 115 удалось получить с выходом 76%. Авторы рассматривают эту реакцию в качестве временной модификации N-ацетильной группы, способствующей увеличению реакционной способности гидроксильной группы при С-4 глюкозамина.
Схема 28. Реагенты и условия: a) TMSOTf, 20”С, СН2С12.
В работе [42] гликозилирование акцептора 117 трихлорацетимидатом 116 привело не к образованию ожидаемой р-(1-»4)-связи, а к выделению продукта, ЯМР спекгр которого соответствовал имидатной структуре 118 (схема 28). В отличие от рамнозил-имидата 102, описанного в работе [31], продукт 118 не перегруппировывался в желаемый трисахарид в условиях реакции гликозилирования.

LevO

Fuc(Ac)3<
OC(NH)CCI3

118 48%
Асб ОАс