Синтез фотоактивных конъюгатов на основе кумаринов и природных дигидропорфиринов

• Автор: Нючев, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Нижний Новгород
• Количество страниц: 164 с. : ил.

Оглавление
Введение
Глава I. Литературный обзор
Фотоактивные медицинские препараты
Физико-химические основы действия фотоактивных препаратов
Флуоресцентная диагностика
Фотодинамическая терапия
Агенты фотодинамической терапии
Конъюгаты агентов ФДТ и химиотерапевтических препаратов
Реакция 1,3-диполярого циклоприсоединения азида к алкину
Реакция СиААС
Реакция ЯгіААС
Альтернативные варианты реакции диполярного циклоприсоединения азида к алкину
Заключение
Глава II. Обсуждение результатов
Синтез агентов флуоресцентной визуализации
Синтез конъюгатов структурного типа
Синтез конъюгатов структурного типа II
Синтез фотоактивных конъюгатов комбинированного действия
Выбор агента селективной доставки
Выбор агента фотодинамической терапии
Синтез конъюгатов структурного типа III
Синтез конъюгатов структурного типа IV
Синтез конъюгата структурного типа V

Синтез конъюгата структурного типа VI
Идентификация конъюгатов структурных типов ІИ-ІУ
Фотофизические характеристики и биологические исследования конъюгатов структурных типов III-VI
Глава III. Экспериментальная часть
Выводы
Список сокращений и обозначений
Список использованной литературы
Благодарности

Введение
Онкологические заболевания являются одной из глобальных проблем человечества. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2008 году смертность от рака составила 7,6 миллиона человек (около 13% общей смертности). Большинство случаев смерти от рака приходится на рак лёгких, желудка, печени, толстого кишечника и молочной железы. По прогнозам, смертность от рака будет расти, и составит около 12 миллионов человек в 2030 году.
Несмотря на многообразие методов, современной медицине до сих пор не удаётся в полной мере решить проблему ранней и надёжной диагностики и эффективного лечения онкологических заболеваний. На сегодняшний день основными методами лечения онкологических заболеваний являются химиотерапия, лучевая и фотодинамическая терапия.
В последнее время большое внимание уделяется развитию таргетной терапии. Действие таргетных препаратов основано на том, что они блокируют специфичные молекулы, участвующие в опухолевом росте. Таргетные препараты могут использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с другими химиопрепаратами. Широко описано использование таргетных препаратов для доставки других терапевтических или диагностических агентов в опухолевую ткань. Использование методов таргетной доставки лекарств является в настоящее время одним из наиболее эффективных способов снижения системной токсичности противоопухолевых препаратов и преодоления эффекта множественной лекарственной устойчивости.
Создание новых препаратов для диагностики и терапии опухолей, а так же разработка эффективных методов синтеза полифункциональных гибридных биологически активных молекул с заданным комплексом физиологических свойств относятся к числу приоритетных направлений развития современных органической, биоорганической и медицинской химии. Именно поэтому синтез новых противоопухолевых конъюгатов комбинированного действия, сочетающих в своём составе несколько активных агентов, действующих по различным механизмам, представляется актуальной задачей органической химии.
Одним из перспективных решений в данной области представляется создание таргетных препаратов комбинированного действия, которые сочетают в себе агенты для

Методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии показано, что конъюгат 29 способен проникать в клетки аденокарциномы легкого А549 и аккумулироваться в цитоплазме. Однако данный конъюгат является гидрофобным и нерастворимым в воде; так же его внутриклеточная концентрация не достаточна для эффективной фотодинамической и бор-нейтронозахватной терапии [93].
Фотосепснбилизаторы фотодинамической терапии со «световыми антеннами» Полупроводниковые наночастицы, или квантовые точки (англ. quantum dot, QD) [12-14], способны выступать эффективными вспомогательными элементами в фотодинамической терапии. Так как квантовые точки являются неорганическими нанокристаллами (это соединения тяжёлых металлов, например, CdSe, InP/ZnS, CuInS/ZnS и др.), их оптические свойства намного превосходят свойства органических, флуорофоров в отношении поглощения света, химической и фотостабильности, а так же возможностях модификации их свойств [94]. Таким образом, квантовые точки являются перспективными кандидатами на роль фотосенсибилизаторов фотодинамической терапии. Однако показано, что квантовые точки либо совсем не способны к фотогенерации синглетного кислорода, либо квантовый выход Фд не превышает 5% [95]. Тем не менее, уникальные свойства квантовых точек нашли своё применение в фотодинамической терапии: известны примеры их использования в качестве «световых антенн» в сложных фотосенсибилизаторах.
Принцип действия таких фотосенсибилизаторов основан на поглощении световой энергии квантовой точкой и последующей передачей её на связанный порфириновый фрагмент, который затем участвует в реакции спинового обмена с невозбуждённым триплетным кислородом [96] (рис. 7).