Синтез новых гетероциклических систем, содержащих изотиомочевинный или гуанидиновый фрагменты

• Автор: Смирнова, Анна Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 179 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
1. Литературный обзор
1.1. Типы реакций раскрытия цикла
1.1.1. Раскрытие цикла типа I (РЦI)
1Л .2. Раскрытие цикла типа II (РЦ II)
1Л.З. Раскрытие цикла типа III (РЦ III)
1.2. Классификация изомеризационных рециклизаций по природе заменяемого и за-12 меняющего гетероатома
1.2.1 .И - N изомеризационные рециклизации
1.2.2. N - С изомеризационные рециклизации
1.2.3. С - С изомеризационные рециклизации
1.2.4. Реакции рециклизации С - О
1.2.5. Реакции рецикпизации N - О
1.2.6. Реакции рецикпизации Б - N
1.3. Перегруппировка Димрота
1.3.1. Переіруппировка Димрота в производных аденина
1.3.2. Перегруппировка Димрота в триазольной системе
1.3.3. Перегруппировка Димрота в дитиазольной системе
1.3.4. Перегруппировка конденсированных систем, содержащих нитрозоимидазольный 20 фрагмент
1.3.5. Перегруппировка Димрота в пиридопиримидинах
1.4. Перегруппировка Коста-Сагитуллина
1.4.1. Перегруппировка Коста-Сагитуллина в конденсированных пиримидинах
1.4.2. Перегруппировка Коста-Сагитуллина в 2-алкилпиримидиновых солях
1.4.3. Перегруппировка 2-алкилпиримидиновых солей с включением реагента в ре- 27 циклизационный продукт
1.4.4. Рециклизации азинов
1.4.5. Перегруппировки производных пиролло[1,2-а]пиразина
1.4.6. Реакции рециклизации нитроиндолизинов
1.4.7. Рециклизация в системах, где пиримидиновое кольцо конденсировано с ше- 32 стичленным кольцом
1.4.8. Механизм перегруппировки Коста - Сагитуллина
1.4.8.1. Интермедиаты рециклизации
1.4.8.2. Раскрытие псевдооснований
1.4.8.3. Этапы механизма изомеризационной рециклизации
1.5. С - С изомеризационные рециклизации и аномальные перегруппировки Димро- 37 та в пиримидиновой серии
1.5.1. С - С рециклизации 5-этоксикарбонилпиридинов
1.5.2. С - С рециклизаци в серии пиримидиновых солей

1.5.3. Рециклизации азоло[1,5-а]пиримидинов
1.5.4. Аномальные перегруппировки Димрота
1.5.5. Изомеризационная рециклизация с замещением МСКС фрагмента пиримиди- 41 на 14ССС фрагментом боковой цепи
1.6. Вырожденные перегруппировки
1.6.1. Перегруппировки, затрагивающие один атом
1.6.2. Перегруппировки, затрагивающие два атома
1.6.3. Перегруппировки, затрагивающие три атома
1.7. Реакции открытия-закрытия кольца, протекающие с сужением кольца
1.8. Реакции открытия-закрытия кольца, протекающие с расширением кольца
2. Обсуждение результатов
2.1. Аминолиз 5-бензилиден-2-имино-1,3-тиазолидин-4-она в циклических аминах
2.2. Квантово-химическое изучение реакционной способности 5-арилиден-2-имино-
1,3-тиазолидин-4-онов в реакциях с нуклеофильными реагентами
2.2.1. Определение положения атаки 5-арилиденпсевдотиогидантоинов амином
2.2.2. Предсказание вероятных интермедиатов рециклизации 5-бензилиден-2- 57 имино-1,3-тиазолидин-4-она (2а) в среде циклических аминов с помощью квантово-химических расчетов
2.2.2 1. Механизм отщепления-присоединения
2.2.2.2. Механизм присоединения-отщепления
2.2.2.3. Определение направления циклизации «открытых» промежуточных про- 61 дуктов (5а, 6а) и интермедиата в с помощью квантово-химических расчетов
2.3. Попытки получения продуктов присоединения вторичных аминов к двойной 63 связи С(5)=С(5') 5-арилиденпсевдотиогидантоинов
2.4. Оценка реакционной способности продуктов аминолиза в реакциях с нуклео- 65 фильными и электрофильными реагентами с помощью квантово-химических расче-

2.5. Аминолиз 2-амино-5-бензилиден-1,3-тиазол-4-онов
2.5.1. Аминолиз 5-бензилиденпсевдотиогидантоина (2а)
2.5.2. Аминолиз 5-п-бром-бензилиденпсевдотиогидантоина (2Ь)
2.5.3. Аминолиз 5-п-ф)тор-бензилиденпсевдотиогидантоина (2с)
2.5.4. Аминолиз 5-п-нитро-бензилиденпсевдотиогидантоина (2d)
2.5.5. Аминолиз 5-п-диметиламинобензалиденпсевдотиогидантоина (2е)
2.6. Аминолиз 2-амино-1,3-гиазол-4(5Я)-онов
2.6.1. Аминолиз псевдотиогидантоина (1а)
2.6.2. Аминолиз 2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4(5Я)-она (1Ь)
2.6.3. Аминолиз 2-амино-5-этил-1,3-тиазол-4(5Я)-она (1с)
2.6.4. Аминолиз 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)- 1,3-тиазол-4(5//)-она (ld)
2.7. Поведениие 5-арилидсн-4-ил-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-онов в реакциях ами- 73 нометилирования, гидроксилирования и ацилирования
2.7.1. Реакции ацилирования
2.7.2. Реакции аминометилирования

2.7.3. Реакции гидроксиметилирования
2.8. Встречный синтез продуктов рециклизации
2.8.1. Раскрытие имидазолинового кольца под действием вторичных аминов при 77 встречном синтезе продуктов рециклизации
2.8.2. Новый способ получения 5-бензилиденимидазолидин-2,4-диона
2.8.3. Взаимодействие имидазолинонов (7а, 8а) со вторичными аминами
2.9. Прогноз биологической активности синтезированных веществ
2.9.1. Прогноз антимикробного, противогрибкового и других видов биологическо- 85 го действия
2.9.2. Отношение имидазолинов и тиазолинов к имидазолин-связывающим сайтам
2.9.2.1. Отношение имидазолинов (7-9) к имидазолин-связывающим сайтам 11-13
2.92.2 Отношение тиазолинов (3, 4, 10) к имидазолин-связывающим сайтам 11-13
2.10. 2-Амино-5-арилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-оны и 2-амино-5-арилиден-
1,3-тиазол-4(5Я)-оны - новые потенциальные селективные ингибиторы человеческой моноаминооксидазы МАО-А и МАО-Б
2.11. Ингибирование рекомбинатного человеческого фермента СУР1А1 2-91 (пиперидин-1-ил)- и 2-(морфолин-4-ил)-5-арилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-онами
2.12. Роль 2-(пиперидин-1-ил)- и 2-(морфолин-4-ил)-5-арилиден-1,5-дигидро-4Я- 92 имидазол-4-онов в опосредственной активации АИИ.
2.13. Влияние 2-(пиперидин-1-ил)- и 2-(морфолин-4-ил)-5-арилиден-1,5-дигидро- 95 4Я-имидазол-4-онов на реакцию энзиматического образования FlCZ
2.14. Антимикробная активность 2-амино-5-арилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4- 100 онов и 2-амино-5-арилиден-4-ил-1,3-тиазол-4(5Я)-онов
3. Экспериментальная часть
3.1. Материалы и методы химической части
3.1.1. Получение исходных 2-амино-1,3-тиазол-4(5Я)-онов
3.1.2. Получение исходных 5-бензилиденпсевдотиогидантоинов
3.1.3. Получение продуктов переаминирования
3.1.4. Получение продуктов рециклизации
3.1.5. Получение «открытых» продуктов
3.1.6. Получение прочих соединений
3.1.7. Изучение химических свойств имидазолинов
3.1.8. Попытки получения продуктов присоединения вторичных аминов к двойной 128 связи С(5)=С(5') 5-арилиденпсевдотиогидантоинов
3.2. Методы биологических исследований
3.2.1. Культуры клеток и их обработка
3.2.2. Определение активности фермента CYP1А1
3.2.3. Получение рекомбинантного фермента CYP1A1
3.2.4. Количественная ПЦР в режиме реального времени (Real Time-quantitative 131 PCR; RT-qPCR)
3.2.5. Определение активности моноаминооксидазы МАО-А и МАО-Б 13
3.2.6. Изучение кинетики и механизма ингибирования МАО

69а 68
Схема 1.
В результате нуклеофильной атаки исходной соли (68) возможно образование двух псевдооснований (69а) и (696) (схема 1.41):
К сожалению, количественная оценка возможности протекания этой стадии методом молекулярной механики - невозможна. Однако следует отметить, что стериче-ские затруднения, связываемые с формой (696), преувеличены [90].
1.4.8.2. Раскрытие псевдооснований
Из двух возможных вариантов раскрытия цикла псевдооснования (69а) — электроциклического (а) и ионного (б) (схема 1.42), ионный вариант более предпочтителен, поскольку:

Электроциклическое (а) и ионное (б) раскрытие псевдооснования Схема 1.
1. Образование раскрытых форм никогда не отмечалось для нуклеофилов, не способных к ионному раскрытию цикла (С1-, Вг-, 1-, СИ- и т. д.).
2. Образование енольной формы при электроциклическом раскрытии является эндотермическим и несамопроизвольным процессом, в то время как образование ке-тонной формы при ионном раскрытии - экзотермическим и самопроизвольным процессом.
1.4.8.З. Этапы механизма изомеризационной рециклизации
Как сказано выше в предыдущем разделе, для некоторых соединений, способных к раскрытию цикла или рециклизации, единственно возможными интермедиатами являются псевдооснования.