Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов

• Автор: Ширяев, Вадим Андреевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Самара
• Количество страниц: 122 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2Л. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов
2.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов
2.3. Методы синтеза оптически активных оксиранов и тииранов
2.3.1. Синтез оксиранов из Г>-маннита и Г-серина
2.3.2. Синтез через асимметрическое эпоксидирование
2.3.3. Применение катализаторов Якобсена для получения оптически активных оксиранов
2.3.4. Синтезы из ахиральных веществ с использованием ферментов
2.3.5. Синтезы с использованием ферментного разделения рацемических смесей
2.3.6. Получение хиральных тииранов
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Синтез новых 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов
3.2. Получение оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов
3.2.1. Расщепление рацемических 1,3-оксатиолан-2-иминов через диастереомерные соли с 2,3-ди-О-бензоил-Т-винной кислотой
3.2.2. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из оптически активных глицидиловых эфиров
3.3. Исследование превращения 5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан
иминов в (9-тиоглицидилкарбаматы
3.4. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из О-маннита
3.5. Исследование ингибирования карбоксипептидазы А методом докинга
4. Экспериментальная часть
4.1. Реагенты и оборудование
4.2. Синтез рацемических оксиранов
4.3. Синтез рацемических 1,3-оксатиолан-2-иминов
4.4. Синтез оптически активных оксиранов

4.5. Синтез оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов
4.6. Реакции 5-ацилокси и 5-ациламино-1,3-оксатиолан-2-иминов.
4.7. Синтезы из Б-маннита
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
В 1815 году французский физик Жан Батист Био и немецкий физик Томас Зеебек установили, что некоторые органические вещества (например, сахар, скипидар) обладают оптической активностью. В дальнейшем стало известно, что оптически активные соединения могут существовать в виде как право-, так и левовращающих стереоизомеров. До середины XX века стереохимия являлась в большей степени теоретической областью органической химии, поскольку не было известно, что оптические изомеры могут проявлять различную биологическую активность. Однако с 1962 года, когда обнаружилась тератогенность у одного из энантиомеров известного снотворного препарата — талидомида, появилась насущная необходимость в разработке эффективных методов синтеза энантиомерно чистых веществ. Известно, что у большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической
активностью, то есть стереоспецифичность действия.
Одним из важных направлений современной органической химии является синтез лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами. В качестве основы для синтеза новых веществ часто используют
асимметрические природные соединения с уже известной биологической активностью [1].
В природе широко распространены соединения, в состав которых входит молекула глицерина в виде асимметрического трёхуглеродного фрагмента, который обусловливает проявление этими веществами
оптических свойств. К подобным соединениям относятся жиры,
фосфолипиды (фосфатидилхолин 1а, фосфатидилэтаноламин и пр.), входящие в состав клеточных мембран, лизофосфолипиды 1Ь, обладающие рядом важнейших регуляторных функций и др.

слабо отличаются по химическим сдвигам, что приводит к проявлению их в спектре в виде сложных мультиплетов. В спектре 13С ЯМР для каждого углеродного атома наблюдается двойной сигнал, однако отнесение их к 2-или Е-изомеру затруднительно. Расчёт ВЗЬУР/б-311+С(2сН]2р)//МР2/6-31 С(б) показал, что энергия Е-изомера ниже энергии Z-изoмepa на 5.4 кДж/моль [82].
2-Е-Изомеризация иминов может осуществляться как за счёт вращения вокруг двойной связи, так и путём смещения /яреяг-бутильной группы в плоскости N=008. Даже простейший расчёт 11НР/6-ЗШ(с1) показал, что реализуется только второй путь - энергии активации составили 150 кДж/моль и 95 кДж/моль соответственно.
Из температурной зависимости спектров 'Н ЯМР /V- 1-адамантил-1,3-оксатиолан-2-имина был измерен активационный барьер изомеризации: АС^298 = 70.6±2.2 кДж/моль, АН* = 60.9±1.2 кДж/моль, ДА96 = -33±4 Дж/(мольК) [14]. Соотношение сигналов метиленовых протонов при 20 °С составляет 45:55, что соответствует разности энергий изомеров А=
0.6±0.1 кДж/моль. Проведённый нами расчёт изомеризации Ы-трет-бутил-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина методом теории возмущение Мёллера-Плессета 2-го порядка (МР2/6-311 +С(2сИ',2р)//МР2/6-31 С(с1)) и методом теории функционала плотности (ВЗЬУР/6-311+0(2й^2р)//МР2/6-ЗШ(с1)) показал [82], что активационный барьер воспроизводится удовлетворительно методом МР2 и хорошо - методом БРТ с функционалом ВЗГУР. Относительные энергии Е- и 2-изомеров оба метода завышают, вероятно, из-за того, что при расчёте не учитывались сольватационные эффекты.
Геометрия Е-изомера, рассчитанная на уровне МР2/6-3 Ю(с1), удовлетворительно совпадает с данными рентгеноструктурного анализа (табл. 1). Наиболее существенные отличия расчёта от эксперимента величины торсионных углов ОСС8 и N080, что, вероятно, связано с различием геометрии изолированной молекулы и молекулы в кристалле. Увеличение валентных углов 8СЫ и С№2 и уменьшение угла ОСИ в 2-изомере по сравнению с Е-изомером можно объяснить большим отталкиванием трет-