Новые реакции циклических кетиминов

• Автор: Шматова, Ольга Игоревна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 181 с. : ил.

Оглавление
1. Введение
2. Обзор литературы:
реакции трифторметилзамещенных иминов с С-нуклеофилами
2.1. Нуклеофильное присоединение металлоорганических соединений
2.1.1. Литийорганические реагенты
2.1.1.1. Арш- и алкшлитиевые соединения
2.1.1.2. Ацетшениды лития
2.1.1.3. Литиевые производные фосфонатов, сульфоксидов и сульфонов
2.1.2. Магнийорганические реагенты
2.1.3. Цинкорганические реагенты
2.1.4. Другие металлоорганические реагенты
2.2. Аминоалкилирование ароматических соединений: реакция Фриделя-Крафтса
2.2.1. Аминоалкилирования, сопровождающиеся гетероциклизациями
2.2.2. Асимметрическое аминоалкилирование
2.3. Реакция Манниха
2.3.1. Реакции Манниха, сопровождающиеся гетероциклизациями
2.3.2. Асимметрические варианты реакции Манниха
2.4. Присоединение цианистоводородной кислоты: реакция Штрекера
2.4.1. Асимметрические варианты реакции Штрекера
2.5. Реакция аза-Анри (нитро-Манних)
2.6. Реакция Михаэля
2.7. Взаимодействие с акцепторными олефинами: реакция Бейлиса-Хиллмана
2.8. Аза-бензоиновая конденсация и ее аналоги
2.9. Реакция Уги
2.10. Взаимодействие с реактивом Рупперта
2.11. Реакции с другими С-нуклеофилами
2.12. Заключение
3. Обсуждение результатов
3.1. Синтез исходных циклических иминов
3.2. Аминоалкилирование индолов
3.3. Аминоалкилирование пирролов
3.4. Реакции 2-перфторалкилзамещенных циклических иминов с арилгидразинами
3.5. Азидо-Уги реакция 2-замегценных циклических иминов
4. Экспериментальная часть
4.1. Синтез исходных 2-замещенных циклических иминов
4.2. Аминоалкилирование индолов
4.3. Аминоалкилирование пирролов
4.4. Реакции 2-перфторалкилзамещенньгх циклических иминов с арилгидразинами
4.5. Азидо-Уги реакция с 2-замещенными циклическими иминами
5. Выводы
6. Список литературы

1. Введение
Амины - один из важнейших классов органических соединений, который часто встречается в природе (алкалоиды, аминокислоты и др.). Существенная часть лекарственных препаратов имеет структурный фрагмент, содержащий аминогруппу. Одними из важнейших представителей аминов являются циклические амины (например: пролин, пипеколиновая кислота). В современной медицинской химии введение фрагмента циклического амина активно используется для создания новых лекарственных препаратов.
Использование фторсодержащих соединений также занимает особое место в современной медицинской химии и материаловедении. Известно, что введение перфторалкильной группы в биологически активные соединения является мощным инструментом в разработке лекарственных препаратов, так как приводит к значительному изменению физико-химических свойств и улучшению метаболической стабильности получаемых веществ.
Ранее в нашей научной группе были показаны богатые синтетические возможности циклических кетиминов. В данной работе продолжено изучение этих веществ. Кроме того, особое внимание было уделено мало изученным перфторалкилзамещенным циклическим кетиминам, которые можно использовать в качестве удобных «строительных блоков» для введения в целевые молекулы как фрагмента циклического амина или алкиламинной группы, так и перфторированного заместителя.

2. Обзор литературы: реакции трифторметилзамещенных иминов с С-нуклеофилами
Значение фторорганических соединений для современной фармакологии и материаловедения трудно переоценить. Многие новые материалы с уникальными свойствами, такие как органические полупроводники и материалы для нелинейной оптики, смазки и жидкие кристаллы являются органическими фторсодержащими соединениями. Известно, что примерно 25% всех появляющихся на сегодняшний день лекарств содержат в своей структуре хотя бы один атом фтора, а доля фторорганических соединений среди агрохимикатов составляет 30%.
Известные методы прямого фторирования далеко не всегда позволяют ввести атом фтора или фторированный фрагмент в заданное положение целевой молекулы, поэтому синтонный подход, использующий фторированные строительные блоки, является удобной альтернативой в направленном синтезе фторированных соединений. Следовательно, разработка новых подходов к синтезу фторсодержащих строительных блоков и исследование их свойств является важной задачей современной органической химии.
Трифторметилзамещенные имины могут служить удобными исходными соединениями для введения в целевую молекулу фторированного фрагмента, а также аминогруппы. Данный обзор посвящен реакциям трифторметилзамещенных иминов с различными С- нуклеофилами, такими как:
-металлоорганические соединения (литий-, цинк-органические вещества, реактив Гриньяра, а также другие металлоорганические соединения)
-циановодородная кислота (реакция Штрекера)
-кетоны и их синтетические эквиваленты (енамины, еноляты, эфиры енолов)
-нитроалканы
-реактив Рупперта
-электронодонорные ароматические соединения: индолы, пирролы, фураны, тиофены, фенолы, анилины и другие (реакция Фриделя-Крафтса)
-электронодефицитные олефины (реакция Бейлиса-Хиллмана)
-другие.
отметить, что при использовании оптически активного имина 9І энантиоселективность реакции сильно повышается и достигает 97% ее

АдОАс, І. Н,,
а ' Р3С
і г +°у
о-'1^ • е -78°С, ТНЕ,
9,23 138 СР3СН2ОН
Рр = СРз, С2Р5;
К = РМР, Вп, 4-С1С6Н4 - (94 - 99%), СІГ >20/1, ее - 56 - 81 %;
Я = (7?)-СН(Ме)РИ - (95%), сіг >20/1, ее - 97%.
Еще один пример энантиоселективной реакции Фриделя-Крафтса был приведен в работе124. Серию индолов 199 алкилировали А-Вос-защищенным имином трифторпирувата 22g в присутствии оптически активной фосфорной кислоты 201. В результате были получены оптически активные а-СЕз-а-индолил-а-аминокислоты 200 в основном с хорошими выходами и со средним или высоким энантиомерным избытком.
СООЕ1 ^ Аг
толуол

о3 К4 РзС^соок ,78Хл
199 к 22д
Р1 = Р, СІ, Вг, Ме, ОМе, СООМе, Н;
И2 = Н, Р, СІ; ^ = Н, Ме; Р4 = Н, Ме;
(22 - 99%), ег - 54/46 - 98/

200 рЗ

Аг = 2,4,6-/Рг3РЬ
2.3. Реакция Манниха
В разных публикациях к реакции Манниха авторы относят как взаимодействие
иминов с кетонами, так и с я-донорными ароматическими соединениями, нитроалканами и другими соединениями. В данном обзоре к разделу 2.4 будут отнесены реакции иминов со сложными эфирами, кетонами, а также их аналогами (имины, енамины, еноляты).
Активные имины трифторпирувата 31,1 взаимодействуют с малоновым эфиром, ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром 202 в растворе хлористого метилена без какой-либо активации. В некоторых случаях (11=802Р11; К.=СОСЕ3, К.|;=К2=ОЕ1:) реакция достигает равновесия, и выходы продукта невысоки (22-30%). Однако при взаимодействии трифторацетилимина 31 с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром реакция проходит с хорошими выходами (78-92%)125.
М'К СН2С|2 *.= 3°2Р|1' соср3;
11 + п п к у К Н1 = ме, ОЕ1;
Р3С СООМе 0 0 Ме°°С^ЫН В2 = Ме, ОЕ1;
31,1 202 203 3 р? (22-92%).