Новые подходы к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов на основе Pd-катализируемого гидрирования и гидрогенолиза

• Автор: Сагирова, Жанна Рашидовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 93 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ЗАМЕЩЁННЫХ ИЗОИНДОЛИН-1-ОНОВ
{Литературный обзор)
1.1. Синтезы через циклический И-ацилиминиевый ионный интермедиат
1.2. Синтезы через гетероциклический карбанионный интермедиат
1.3. Получение изоиндолин-Понов посредством циклизации или циклоприсоединения по связи С=Ы о-литиированных арилзамещённых амидов, бензамидов и карбамидов
1.4. Рб-катализируемые методы синтеза
1.5. Другие методы синтеза
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Гидрогенолиз 3-гидроксиизоиндолин-Понов по связи С-
2.1.1. Синтез рацемических изоиндолин-1-онов
2.1.2. Синтез нерацемических изоиндолин-Сонов
2.1.3. Возможный механизм Рс1 - катал и з ируем ого гидрогенолиза гидроксилактамов
2.2. Диастереоселективное гидрирование И-замещённых 3-алкилиденизоиндолин-Понов
2.2.1. Гидрирование на катализаторе РВ/С
2.2.2. Гидрирование в присутствии палладиевых катализаторов,
не содержащих носителя
2.2.3. Гидрирование в сверхкритическом диоксиде углерода и
ионных жидкостях
2.3. Энантиоселективное каталитическое гидрирование непредельных изоиндолин-Понов
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Общие сведения
3.2 Синтез исходных субстратов
3.3. Рб-катализируемый гидрогенолиз гидроксилактамов
3.4. Диастереоселективное каталитическое гидрирование
3.5. Энантиоселективное каталитическое гидрирование
4. ВЫВОДЫ
5. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Замещённые изоиндолин-Поны являются структурными фрагментами некоторых природных алкалоидов, таких как невамин, хиленин, ленноксамин. Они представляют также интерес для получения нейролептиков, например, аналогов пазиноклона и пагоклона, ингибиторов ферментов, а также сосудорасширяющих, анестезирующих и других фармакологически активных соединений. Существующие методы синтеза изоиндолин-Понов с алкильными, арильными и другими заместителями в гетероциклическом кольце, в особенности хиральных производных, как правило, многостадийны и требуют применения стехиометрических количеств
металл органических реагентов. В этой связи актуальной задачей является разработка новых эффективных подходов к синтезу замещённых изоиндолинонов, в том числе нерацемических, основанных на использовании каталитических процессов как в традиционных растворителях, так и в нетрадиционных средах (СО2, ионные жидкости), отвечающих требованиям «зелёной химии».
Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка удобных методов синтеза алкил- и арилзамещённых изоиндолин-Понов, в том числе нерацемических производных, из доступных 2-ацилбензойных кислот на основе Рб-катализируемых реакций гидрирования непредельных
предшественников и гидрогенолиза гидроксилактамов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан принципиально новый подход к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе хиральных, на основе ранее не исследованных Рб-катализируемых реакций гидрирования их 3-метилидензамещённых
предшественников и гидрогенолиза по связи С-0 3-гидроксиизоиндолин-Понов. На основе изучения кинетики гидрогенолиза и изотопного состава конечного продукта при проведении реакции в дейтерированном растворителе (МеОБ)
предложен наиболее вероятный механизм Pd-катализируемого гидрогенолиза через промежуточное образование циклических ацилиминиевых ионов. Полученные результаты позволяют предположить участие в каталитическом цикле анионных гидридных комплексов Pd(0). Впервые показана возможность асимметрического каталитического гидрирования экзоциклической двойной связи З-алкилиденизоиндолин-1-онов на примере реакций, катализируемых ионными комплексами палладия и иридия с бисфосфиновыми и фосфинооксазолиновыми лигандами.
На примере палладий-катализируемого диастереоселективного гидрирования З-алкилиденизоиндолин-1-онов, содержащих хиральный индуктор, найден оптимальный в соответствии с требованиями «зелёной химии» растворитель: ионная жидкость (ИЖ), содержащая СОг высокого давления. Диастереоселективность в среде ИЖ [bmim]+OTf скС02 составила 80% de, причём в случае использования Pd(OAc)2 как предшественника катализатора гидрирование происходит в трёхфазной системе скС02 - ИЖ с растворенным субстратом, насыщенная С02 (CXL) - Pd(0), где металлический палладий представляет собой тонкую дисперсию в слое CXL (C02-expanded liquid).
Степень достоверности. Достоверность результатов обеспечивается тем, что синтезированные соединения охарактеризованы следующими методами: элементный анализ, спектроскопия ЯМР 'И, 13С, масс-спектрометрия высокого разрешения, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ. Диастереомерный состав соединений определяли методом ЯМР, а энантиомерный избыток методами поляриметрии и ВЭЖХ.
Апробация результатов. Результаты работы докладывались на следующих научных конференциях: 1) 9th International congress of young chemists YoungChem (Oct 12-16, 2011, Cracow, Poland,). 2) VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (3-6 апреля 2012, Санкт-Петербург). 3) VII Всероссийская конференция молодых

Тем не менее, можно было предположить, что в условиях РсТкатализируемого восстановления окажется возможной циклизация открытой формы амида 5 в лактам Н с последующим его гидрогенолизом по связи С-О. Проведённый эксперимент (таблица 1, опыт 12) подтвердил это предположение. По данным ПМР-мониторинга процесса восстановления амида 5 в присутствии катализатора Рс1/С, в реакционной смеси устанавливается равновесие между амидом 5 и гидроксилактамом 21 При этом как превращение открытой формы амида в циклическую, так и последующий гидрогенолиз 2 происходят довольно медленно. После восстановления в течение 20 ч реакционная смесь содержала циклический интермедиат 2 и изоиндолинон 41 в мольном отношении 1:1.
Исходные хиральные гидроксилактамы 21-о синтезированы стандартным методом смешанных ангидридов (схема 5).
Схема
В качестве основного модельного субстрата выбран гидроксилактам с (і')-1 -фенил-1 -этильиым заместителем при атоме азота. Гидроксилактам получен в виде смеси двух диастереоизомеров в соотношении 2:1 (схема 6).
2.1.2. Синтез нерацемических изоиндолин-1-онов