Гетероциклизация алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-3-тионов

• Автор: Ильиных, Елена Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Челябинск
• Количество страниц: 190 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Синтез производных конденсированных гетероциклических систем [1,3]тиазоло[1,2,4]триазола и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазина (литературный обзор)
1.1 Методы синтеза [1,3]тиазоло[ 1,2,4]триазолиевых систем
1.1.1 Гетероциклизация под действием монохлоруксусной кислоты
1.1.2 Гетероциклизация под действием а-галогенкарбонильных соединений
1.1.3 Гетероциклизация под действием дигалогеналканов
1.1.4 Электрофильная гетероциклизация под действием галогенов
и минеральных кислот
1.1.5 Гетероциклизация на основе производных 1,3-тиазола
1.1.6 Другие методы синтеза производных [1,3]тиазоло[1,2,4]триазола
1.2 Методы синтеза [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых систем
1.2.1 Гетероциклизация под действием производных непредельных
карбоновых кислот (сложных эфиров, галогенангидридов, нитрилов)
1.2.2 Другие методы синтеза производных [1,2,4]триазоло[1,3]тиазина
Глава 2. Синтез 1,2,4-триазол-З-тионов, их алкенильных и пропаргильных производных и реакции их гетероциклизации (обсуждение результатов)
2.1 Синтез 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов
2.2 Алкилирование 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тионов
2.2.1 Синтез 8-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона
и 5-К-замещенных 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов
2.2.2 Исследование 8-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-
3-тиона и 5-11-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС)
2.2.3 Исследование 8-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-
3-тиона и 5-11-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов методом ЯМР ’Н
2.3 Реакции 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона с бифункциональными электрофильными реагентами
2.4 Галогенциклизация производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-
3-тиона и 5-Я-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов
2.4.1 Иодирование и бромирование 3-аллилтио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола
2.4.2 Иодирование и бромирование 3-(2-метил-2-пропенил)тио-4-метил-4Я-
1,2,4-триазола и 3-(3-метил-2-бугенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола

2.4.3 Иодирование и бромирование 3-(2-бромаллил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола и (£{2})-3-(3-хлораллил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазолов
2.4.4 Иодирование и бромирование 3-(2-пропинил)тио-4-метил-4Я-1,2
триазола
2.4.5 Иодирование и бромирование 3-(3-бутенил)тио-4-метил-4Я-1,2
триазола и 3-(4-пентенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола
2.4.6 Иодирование и бромирование 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона
2.4.7 Иодирование 3-аллилтио-5-К-4Я-1,2,4-триазо лов
2.4.8 Бромирование 3-аллилтио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов
2.4.9 Иодирование и бромирование 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-11-4Я-
1,2,4-триазолов
2.4.10 Бромирование 3-(2-пропинил)тио-4Я-1,2,4-триазола
2.4.11 Иодирование 3-(3-бутенил)тио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов
2.5 Исследование микробиологической активности соединений 2.38Ь, 2.72 и 2.83Ь
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1 Синтез 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов и реакции 2-амино-5-трифтор-
метил-1,3,4-тиадиазола
3.2 Алкилирование 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов
3.3 Иодирование и бромирование производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2
триазол-3-тиона и 5-Я-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов
Заключение
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Интенсивное развитие современной фармакологии невозможно без постоянного появления новых лекарственных веществ и биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. В этом одна из причин устойчивого синтетического и биологического интереса к химии 1,2,4-триазолов и их конденсированных гетероциклических производных с узловым (мостиковым) атомом азота. Так, большое число
1,2,4-триазолсодержащих циклических систем вошло в состав широкого ряда представляющих терапевтический интерес препаратов, таких как противовоспалительные, седативные, успокоительные, противомикробные [1, 2], антиастматические [3], антибактериальные [4], а также препаратов, обладающих противогрибковой активностью (флюконазол, итраконазол, вориконазол, кетоконазол) [5] и гипотензивным эффектом [6]. В литературе [7-11] представлено описание основных физических и химических свойств 1,2,4-триазолов и их некоторых производных.
Серосодержащие гетероциклические соединения представляют собой важную группу соединений серы, которые являются перспективными в практическом применении. Среди этих гетероциклов значительную роль играют производные 1,2,4-триазолтионов, для которых зарегистрированы различные виды биологической активности, а именно: антибактериальная [12-31], противовоспалительная [25, 26, 32—40], противогрибковая [15, 18, 41 —46]. противотуберкулезная [47, 48], антимикобакгериальная [49, 50], противоопухолевая [23, 51-56], противовирусная [53, 54, 57], гипогликемическая [58, 59] и анти-ВИЧ активность [60, 61]. Кроме того, соединения данного ряда используются в качестве ингибиторов коррозии металлов и сплавов [62].
Вместе с тем, в литературе практически не исследованы реакции гетероциклизации алкенильных и алкинильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов (3-меркапто-1,2,4-триазолов). В то же время данные объекты дают широкую возможность для синтеза целого ряда новых гетероциклических соединений с различными полезными практическими свойствами. Такая универсальность обусловлена наличием в структуре 1,2,4-триазол-З-тионов и их производных нескольких активных нуклеофильных реакционных центров (атомы азота и серы) и, как следствие, существованием нескольких альтернативных путей протекания реакций их гетероциклизации.
В свою очередь, введение в структуру производных 1,2,4-триазол-З-тионов атомов галогенов является перспективным направлением их модификации. Широкий спектр действия и высокий терапевтический эффект иодсодержащих лекарственных препаратов, а также применение препаратов на основе молекулярного иода в качестве антисептиков определяют актуальность физико-химических исследований органических соединений иода и

1.2.2 Другие методы синтеза производных [1,2,4]триазоло[1,3]тиазина
В работах [150-152] исследованы реакции триазолтионов 1.1, 1.7 и 1.14 с 2-хлорметил-оксираном и 2-бромметилоксираном в различных растворителях (диоксан, метанол, этанол, бензол) в присутствии щелочи или органических оснований (триэтиламин, пиридин). Установлено, что реакции протекают с раскрытием оксиранового цикла и образованием производных 3-(1-галоген-2-оксипропил)тио-5-К-1,2,4-триазолов (1.129а-с), а при использовании избытка галогенметилоксиранов образуются диаддукты - 1-(1-галоген-2-оксипропил)-3-(1-галоген-2-оксипропил)тио-5-Д-1,2,4-триазолы (1.129(1-1) (схема 1.46). Последующей внутримолекулярной циклизацией моноадцуктов 1.129а-с в спиртовом растворе щелочи синтезированы 2-К-6-гидрокси-6,7-дигидро-5//-[1,2,4]триазоло[5,1-й][1,3]тиазины (1.130а-с) с выходом 52-63 %. Встречный синтез триазолотиазинов 1.130а-с осуществлен также одностадийной реакцией соединений 1.1, 1.7 и 1.14 с галогенметилоксиранами в аналогичных условиях.
1.130а-с
1.14,1.129а,d, 1.130а R = Н; 1.1,1.129b,e, 1.130b R = Ме; 1.7,1.129с,f,
1.130с R = Ph; 1.129 а-с R’ = Н, d-f R1 = СН2СН(ОН)СН2На
Схема 1.
Предложен [153] метод однореакторного синтеза 3-замещенных 6,7-дигидро-5//-
[1.2.4]триазоло[3,4-6][1,3]тиазинов взаимодействием 3-хлорпропилизотиоцианата с гидразидами кислот в присутствии (Et^N в качестве катализатора.
Фотоциклизация 4-(2-галогенбензил)-5-К-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов
(1.131а-1) в щелочной среде сопровождается образованием смеси трициклических 3-R-5Н-
[1.2.4]триазоло[3,4-6][1,3]бензотиазинов (1.132a-g) и продуктов десульфуризации, 4-(2-галоген-бснзил)-3-К-1,2,4-триазолов (1.133a-g) (схема 1.47) [154, 155]. По данным авторов, при проведении реакции в мягкой основной среде (МеОН / К2СО3 или МеОН / NaOH) в смеси продуктов преобладают продукты десульфуризации 1.133a-g, тогда как использование более сильного основания (MeCN / NaOH) позволяет выделить триазолобензотиазины 1.132a-g в качестве главных продуктов. Структура полученных соединений исследована методами масс-спектрометрии и УФ, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии, а в случае производных 1.132а и 1.133а