Химическое моделирование процессов возможных превращений in vivo противовирусного препарата "Триазавирин"

• Автор: Медведева, Наталья Розыевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 161 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПИРАЗОЛО[5,1-с][1,2,4]ТРИАЗИНЫ
1.1. Антибактериальная и противогрибковая активности
1.2. Лечение заболеваний ЦНС
1.3. Противораковая и антиоксидантная активности
1.4. Противовирусная активность
1.5. Лечение заболеваний дыхательных путей
1.6. Пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины с прочей активностью
2. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ИМИДАЗО[5,1 -с][ 1,2,4]ТРИАЗИНЫ
3. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с][1,2,4]ТРИАЗИНЫ
3.1. Антибактериальная и противогрибковая активности
3.2. Противовирусная активность
4. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ 1,2,3-ТРИАЗОЛО[5,1-с][1,2,4]ТРИАЗИНЫ
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ «ТРИАЗАВИРИНА»
1.1.1. Модификации по второму положению молекулы «Триазавирина»
1.1.2. Биологическая активность гомологов «Триазавирина» in vitro. Сравнение противовирусной активности «Триазавирина» и его гомологов
1.2.1. Модификации по шестому положению молекулы «Триазавирина»
1.2.2. Данные биологической in vitro активности 6-фтор-триазолотриазинов,
сравнение с «Триазавирином»
1.3. Сравнение in vivo противовирусной активности «Триазавирина» и его анлогов..
2. МОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПРЕПАРАТА «ТРИАЗАВИРИН»
2.1. Окисление алкилсульфанильной группы «триазавирина» и его гомологов (направление В)
2.1.1. Химическое моделирование окисления под действием оксидаз
2.1.2. Биологическая активность продуктов S-окисления «Триазавирина»
2.2. Компьютерное моделирование взаимодействия «Триазавирина» с гемагглютинином и нейраминидазой вируса гриппа A/Califomia/04/2009(H1N1).
2.3. Нуклеофильное замещение в 2-алкилсульфонил-1,2,4-триазоло-[5,1 -с][1,2,4]триазин-7-онах (направление D)
2.3.1. Постановка модельной реакции замещения метилсульфанильной группы S-нуклеофилами
2.3.2. Данные биологической активности продуктов замещения метилсульфонильной группы S-нуклеофилами
2.4. Получение алкилированных аналогов «Триазавирина» (Направление Е)
2.5. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в алкилированных аналогах «Триазавирина» (Направление С)
2.5.1. Взаимодействие с N-нуклеофилами
2.5.2. Данные биологической активности продуктов взаимодействия алкилированных аналогов «Триазавирина» с N-нулеофилами
2.5.3. Взаимодействие с S-нуклеофилами
2.5.4. Удаление защитных групп
2.5.5. Данные биологической активности продуктов взаимодействия алкилированных
аналогов «Триазавирина» с N-нуклеофилами
2.6. Восстановление нитрогруппы как причина противовирусного действия «Триазавирина» (направление А)
ВЫВОДЫ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Длины связей и валентные углы для соединения (35(1).
ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Длины связей и валентные углы для соединения (51)

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Актуальность создания новых противовирусных средств обусловлена совместным действием таких постоянно действующих факторов, как распространение социально значимых, особо опасных инфекций, а также появление патогенных вирусных штаммов, устойчивых к действию существующих лекарственных средств. Совместными усилиями Уральского федерального университета, Института органического синтеза УрО РАН и Института гриппа М3 РФ создан новый противовирусный препарат «Триазавирин» (натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она, дигидрат) [1], проявляющий высокую активность, широкий спектр действия и низкую токсичность. «Триазавирин» и его аналоги обладают высокой эффективностью в опытах in vivo [2] и пониженной активностью в экспериментах на клеточных культурах, что позволяет предположить противовирусное действие не самого «Триазавирина», а продуктов его превращений в организме. Одним из способов выявления таких превращений является прогнозирование возможных продуктов модификаций соединений, химический синтез моделей, исследование противовирусного действия и выявление их в биологических объектах.
Цели и задачи исследования:
Определение влияния молекулярных фрагментов 1,2,4-триазоло[5
с][1,2,4]триазинов - «Триазавирина» и его структурных аналогов - на противовирусное действие.
- Химическое моделирование возможных процессов превращений «Триазавирина» в организме и прогнозирование продуктов реакций (метаболитов).
- Разработка методов синтеза новых 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов - возможных активных метаболитов и их структурных аналогов.
- Поиск новых противовирусных соединений в ряду исследуемых 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов.
Научная новизна работы
Разработаны методы синтеза новых 2-11-6-фтор-1,2,4-триазоло[5
с] [ 1,2,4]триазин-7-онов.
- Разработан альтернативный метод синтеза «Триазавирина» и его гомологов, заключающийся в диазотировании иминотиоуразола, последующем азосочетании - цикли-
Автор выражает благодарность академику О.Н. Чупахину, академику О.И. Киселеву и чл.-корр. РАН B.JL Русинову за постоянное внимание и ценные советы, а также сотрудникам кафедры органической химии УрФУ, ИОС УрОРАН и ФБГУ НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ, принявшим участие в работе

Таблица
Соединение Ri R2 % ингибирования
COX-1 COX-
10 цМ 10 цМ 1 uM
JI56a Me Me 1.2 100 40.
Л56Ь Н Pr 29.3 100 43.
Л56с Et Me 61.9 100 74.
Л56с1 Me Pr 18.7 95.0 17.
Л56е Н Bu 69.8 89.7 0.
Л56Г Et Et 88.7 100 50.
Как видно из таблицы 5 удлинение цепи R] приводит к увеличению активности. Среди этих соединений активность in vivo проявляют только соединения (JI56a,b) [58].
Соединение (Л49), описанное в разделе 1.5 как антагонист рецепторов CCR3 также проявляет активность как антагонист рецепторов CCR5 и может быть использовано для лечения заболеваний, вызываемых инфильтрацией и активацией моноцитов/макрофагов, Т-клеток в тканях, что играет роль в развитии болезней, таких как ревматоидный артрит, нефриты, хронические обструктивные заболевания легких, фиброзы и др.
Также соединение (JI49) может быть полезно как лекарственное или профилактическое средство для заболеваний, вызванных ВИЧ, таких как СПИД, оказывая ингибирующее действие на инфицирование клеток-хозяев ВИЧ-1, основанное на антагонистической активности CCR5. Численные данные по биологической активности соединения (Л49) авторами не приведены [59].
Результаты тестов in vitro показали, что соединение (Л57) обладает активностью ингибирования триптазы и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний, различных дерматологических состояний, инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии и другие последствий разрыва атеросклеротической бляшки, а также пародонтоза, диабетической ретинопатии, роста опухоли, анафилаксии, рассеянного склероза, пептической язвы, и вирусной синцитиальной инфекции. К сожалению, численных данных Kj триптазы для соединения (JI57) не приведены [60].