Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана

• Автор: Веремеева, Полина Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Введение
2. Обзор литературы
2.1. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны в современной научной литературе
2.2. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
2.2.1. Синтез незамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
2.2.2. Синтез замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанов
2.2.2.1. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из 4-пиперидонов
2.2.2.2. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе конденсации кетонов, имеющих а,а'-активированные метиленовые группы, с альдегидами и первичными аминами
2.2.3. Синтез 1,3-диазаадамантанов, как исходных соединений для синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
2.2.4. Реакции раскрытия цикла 1,3-диазаадамантанов,
приводящие к производным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
2.3. Реакции 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их производных
2.3.1. Реакции по карбонильной группе
2.3.2. Реакции по свободным NH-группам
2.4. Комплексообразующие свойства 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
и их производных
2.5. Конформационный анализ 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
2.5.1. Производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов,
существующие предпочтительно в конформации кресло-кресло
2.5.2. Производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов,
существующие предпочтительно в конформации кресло-ванна
2.6. Способы доставки лекарственных веществ к биологическим мишеням
2.7. Липосомы
2.7.1. Липосомы как модель биологической мембраны
2.7.2. Липосомы как системы направленной доставки
лекарственных средств
2.7.3. Использование липосом в косметологии
и охране окружающей среды
3. Обсуждение результатов
3.1. Синтез новых амфифильных соединений на основе
производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана
3.1.1. Синтез 3,7-диацил-1,5-диметил-
3.7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов
3.1.2. Синтез производных 3,7-диалкил-1,5-диметил-
3.7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она
3.1.3. Синтез 3,7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

3.1.4. Синтез 1,5-диметил-3,7-дипентадецил-
3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-ола

3.2. Исследование влияния амфифильных соединений на основе
производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана
на липосомальную мембрану

3.2.1. Определение размера и электрофоретической подвижности липосом, модифицированных производными 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонана

3.3. Исследование проницаемости липосом, модифицированных
3.7-диалкил-1,5 -диметил-3,7-диазабицикло [3.3.1 ]нонан-9-онами
3.4. Исследование проницаемости липосом, модифицированных
3.7-диалкил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанами
3.5. Исследование проницаемости липосом, модифицированных
3.7-диалкил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном и
3.7-диалкил-1,5-димстил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-олом
3.6. Исследование проницаемости липосом, модифицированных
3.7-диацил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-онами
4. Экспериментальная часть
4.1. Синтез исходных соединений
4.2. Синтез 3,7-диацилпроизводных
1.5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
4.3. Синтез 3,7-диалкилпроизводных
1.5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
4.4. Синтез 3,7-диалкилпроизводных
1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанов
4.5. Формирование модифицированных липосом
и изучение их проницаемости при различных pH
5. Выводы
6. Список литературы

1. ВВЕДЕНИЕ
Исследования в области систем адресной доставки лекарств - быстро развивающееся направление во всем мире. Липосомальные системы доставки позволяют улучшить фармакокинетические и фармакодинамические профили терапевтической полезной нагрузки и обеспечивают более низкую системную токсичность лекарств по сравнению со свободным препаратом. Для повышения терапевтического воздействия инкапсулированного биологически активного вещества (БАВ) поверхность липосом модифицируют так, чтобы вытекание БАВ происходило в области его целевой доставки.
Одной из успешных стратегий обеспечения контролируемого увеличения проницаемости липосом является встраивание в липидный бислой амфифильных соединений, способных изменять конформацию под действием внешних факторов (pH, комплексообразование) и тем самым вызывать изменения в структуре бислоя, образование в нем пор и, в конечном счете, его разрушение. Нами предложены в качестве перспективных соединений для модификации липосом производные 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонана.
Целью настоящей работы являлся синтез липидоподобных амфифильных соединений на основе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нопана, способных встраиваться в липосомальную мембрану, претерпевать конформационпые перестройки при добавлении водного раствора соли двухвалентной меди и протонировании, тем самым повышая проницаемость липидного бислоя, что обеспечивает управляемое выделение веществ, находящихся во внутреннем объеме липосом.
Таким образом, представленное исследование является актуальным как в плане практического применения - создания прототипов средств адресной доставки лекарственных веществ, так и в плане фундаментальных исследований, поскольку липосомы представляют собой модель для изучения клеточной мембраны, и исследование управляемых процессов, происходящих в липидном бислое, вызывает повышенный интерес.

Самые часто встречающиеся липиды - это фосфатидилхолин (ФХ) 84, фосфатидилэтаноламип (ФЭ) 85, фосфатидиая кислота (ФК) 86:
",'Хо 1 1- "'"Хо
-г^1 о 84 °
■чЬ Г
'тХГ" °
2.7.2. Липосомы как системы направленной доставки лекарственных средств
В настоящее время направленная доставка лекарственных средств, включенных в липосомы, вызывает повышенный интерес. В связи с этим важной задачей является стабилизация липосом, а также регулирование под действием внешних факторов стабильности липосом. В работе 11011 обсуждаются грапс-2-аминоциклогексаполы, как рП-чувствитсльиыс конформационные переключатели в амфифильных липидах. Протонировапие подобных соединений приводит к образованию сильной водородной связи между амино- и гидроксигрунпой, при этом обе группы занимают экваториальное положение. В соединении 87 транс-додецилоксикарбонильные группы имеют экваториальную ориентацию, морфолиновая и гидроксигруппа — аксиальную ориентацию. После протонировапия аксиально-экваториальное переключение морфолиновой и гидроксигрупп вынуждает обе эфирные группы занять аксиальные позиции. Таким образом, радикально увеличивается расстояние между липидными хвостами, что приводит к разрушению липосом и высвобождению инкапсулированного в них вещества. В работах [102-104] на основании анализа ЯМР -, флуоресцентных и УФ-спектров, а также данных электронной микроскопии предложен механизм рН-индуцированного увеличения проницаемости липосом. Происходящее при протонировании переключение сложноэфирных групп в аксиальное положение увеличивает расстояние между ними. Искажение, особенно значительное в