Роль генов сигнального пути кальцинеурина в развитии ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца

• Автор: Половкова, Оксана Геннадьевна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 163 с. : 23 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Патогенетические аспекты развития ишемического ремоделирования сердца
1.2. Сигнальный путь кальцинеурина в патогенезе ремоделирования сердца
1.2.1. Характеристика кальцинеурина
1.2.2. Сигнальный путь кальцинеурина в развитии гипертрофии миокарда
1.2.3. Структурная вариабельность в генах сигнального пути кальцинеурина: связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями
1.2.4. Исследования экспрессионного профиля генов сигнального пути кальцинеурина при ремоделировании сердца
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клинико-инструментальные методы исследования
2.2. Характеристика контрольной группы и групп больных ИБС
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования
2.4. Статистические методы анализа данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Характеристика полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина: исследование контрольной выборки
3.1.1. Полиморфные варианты гена ядерного фактора активированных Т-клеток NFATC4
3.1.2. Полиморфные варианты гена GATA - связывающего белка 4 GATA
3.1.3. Полиморфные варианты гена регуляторной субъединицы В протеинфосфатазы 3, PPP3R1
3.1.4. Полиморфные варианты гена каталитической субъединицы
протеинфосфатазы З, РРРЗСА, (альфа-изоформа)

3.1.5. Полиморфные варианты гена каталитической субъединицы протеинфосфатазы 3, РРРЗСВ, (бета - изоформа)
3.2. Изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1, NFATC4, GATA4 с ИБС и уровнем артериального
давления
3.3. Связь полиморфных вариантов генов сигнального пути кальцинеурина с эхокардиографическими параметрами
3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1, NFATC4, GATA4 с параметрами сердца у индивидов контрольной выборки
3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1, NFATC4, GATA4 с эхокардиографическими параметрами сердца у больных ИБС
3.4. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ, PPP3R1, NFATC4, GATA4 с развитием значительной постинфарктной дилатации левого желудочка (ЛЖ) и дезадаптивного ремоделирования
3.5. Анализ уровня экспрессии генов РРРЗСА, PPP3R1, РРРЗСВ, GATA4 и NFATC4 в миокарде в связи с ишемическим ремоделированием
миокарда
3.6. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов РРРЗСА, РРРЗСВ,
GATA4, NFATC4 и PPP3R1 с уровнем их экспрессии у больных ИБС
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Приложения
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений
AN F - ген натрийуретического пептида А
Bcl-x- ген В клеточной лимфомы
BNP - ген натриуретического пептида В
Сп - кальцинеурин А
Сп А-а - а-изоформа кальцинеурина А
Сп А-р - p-изоформа кальцинеурина А
Сп В - кальцинеурин В
Сп В-а - а -изоформа кальцинеурина В
G АТ A4 — ген GATA - связывающего белка
NFATC 4 - ген ядерного фактора активированных Т-клеток
РРРЗСА ~ ген а-изоформы каталитической субъединицы протеинфосфатазы
РРРЗСВ - ген Р-изоформы каталитической субъединицы протеинфосфатазы
PPP3R1- ген а-изоформы регуляторной субъединицы В протеинфосфатазы
VEGF - ген фактора роста сосудистого эндотелия А
LVAD - устройство, поддерживающее работу левого желудочка
NYHA - классификация хронической сердечной недостаточности Нью-
Йоркской кардиологической ассоциации
SNP - однонуклеотидная замена
tagging-SNP — однонуклеотидные полиморфные метки
АКШ — аортокоронарное шунтирование
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
КДР - конечный диастолический размер
КДО - конечный диастолический объем
КДИ - конечно- диастолический индекс
КСР — конечный систолический размер
КСО - конечный систолический объём
ЛЖ — левый желудочек

состоит из 83044 и.о. и в нём описано 1226 SNP. В немногочисленных исследованиях найдена связь полиморфных вариантов, как в самом гене GATA4, а также в смежном регионе GATA4 (Blk-GATA4), с гипертонией и инфарктом миокарда [Alrasheed М. М., 2010; Bakhit D. М. et al., 2010; Но J.E. etal., 2011].
Ген ядерного фактора активированных Т- клеток NFATC4 картирован в регионе 14ql 1.2 состоит из 13932 и.о., в нём описано 230 SNP. Как уже отмечалось ранее, SNP гена NFATC4 A160G ассоциирован с массой миокарда левого желудочка и толщиной стенок [Poirier О. et al., 2003]. Этот же полиморфизм был изучен у спортсменов и обнаружено, частота аллеля NFATC4 GlylôO у спортсменов, тренирующих выносливость, выше в сравнении с контрольной группой (индивиды, не занимающиеся регулярно какими-либо видами спорта). Вместе с другими полиморфными вариантами в генах сигнальных путей метаболизма, авторы рассматривают его как аллель, влияющий на статус выносливости [Ahmetov 1.1. et al., 2009].
1. 2. 4. Исследования экспрессионного профиля генов сигнального пути кальцинеурина при ремоделировании сердца
Существует несколько исследований, направленных на изучение экспрессии и активности сигнального пути кальцинеурина у человека в условиях увеличенной нагрузки, при адаптивной (компенсированной) и малоадаптивной (декомпенсированной) гипертрофии, а также сердечной недостаточности.
Гипертрофия миокарда
Повышение активности кальцинеурина было показано у пациентов с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии и аортальным стенозом [Ritter О. et al., 2002]. Авторы обнаружили, что гипертрофия у этих пациентов характеризуется значительным увеличением активности кальцинеурина, и предположили, что это связано с частичным протеолизом С-